MASLD/MASH: Hígado Graso Metabólico – La Epidemia Silenciosa que Afecta tu Metabolismo, Respiración y Corazón

En junio de 2023, la comunidad médica internacional hizo oficial un cambio de nomenclatura que marca un antes y un después en cómo entendemos una de las enfermedades hepáticas más prevalentes del siglo XXI. Lo que antes conocíamos como “enfermedad del hígado graso no alcohólico” (NAFLD, por sus siglas en inglés) ahora se denomina enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica, o MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease). Este cambio no es meramente semántico: refleja un entendimiento más profundo de que esta condición no es solo una acumulación pasiva de grasa en el hígado, sino una enfermedad sistémica compleja intrínsecamente ligada al metabolismo alterado de todo el cuerpo.

Las cifras son alarmantes: aproximadamente el 38% de la población adulta mundial vive con MASLD, lo que la convierte en la enfermedad hepática crónica más común del planeta. Pero estos números se tornan aún más preocupantes cuando observamos poblaciones específicas: entre personas con obesidad o diabetes tipo 2, la prevalencia se dispara a rangos entre 44% y 66.4%. En otras palabras, si tienes sobrepeso significativo o diabetes, hay más de 50% de probabilidad de que tu hígado esté acumulando grasa de manera patológica, incluso si nunca has consumido alcohol en exceso.

Lo que hace a MASLD particularmente insidiosa es su naturaleza silenciosa. A diferencia de otras enfermedades que anuncian su presencia con síntomas claros, MASLD puede progresar durante años o décadas sin causar molestias perceptibles. Mientras tanto, esa acumulación aparentemente inocente de grasa hepática puede transformarse en esteatohepatitis (MASH, la forma inflamatoria de la enfermedad), luego en fibrosis progresiva, eventualmente en cirrosis, y finalmente en cáncer hepático. Pero lo más sorprendente que ha revelado la investigación reciente es que la mayoría de las personas con MASLD no mueren por complicaciones hepáticas, sino por enfermedad cardiovascular. El hígado graso no es solo un problema del hígado: es una ventana hacia un estado de disfunción metabólica que afecta al corazón, los riñones, los pulmones y prácticamente todos los sistemas del cuerpo.

En este artículo integraremos la información de cuatro publicaciones científicas recientes de alto impacto que, en conjunto, nos ofrecen una visión panorámica y actualizada de MASLD/MASH:

1. La revisión comprehensiva de Targher y colaboradores publicada en The New England Journal of Medicine (2025), que nos proporciona el marco general sobre definiciones, epidemiología, fisiopatología y el espectro completo de manifestaciones sistémicas de la enfermedad.

2. El estudio de Liu y colaboradores en Scientific Reports (2025), que mediante análisis de randomización mendeliana revela una asociación causal entre MASLD y múltiples enfermedades del sistema respiratorio, expandiendo nuestro entendimiento del alcance sistémico de esta condición.

3. La revisión de Scoditti y colaboradores en Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2024), que profundiza en los mecanismos moleculares del metabolismo hepático de glucosa en el hígado graso, explicando cómo la acumulación de lípidos desregula la producción hepática de glucosa y contribuye a la resistencia a la insulina sistémica.

4. El artículo de Tantu y colaboradores en npj Gut and Liver (2025), que nos presenta los avances más recientes en diagnósticos no invasivos, desde biomarcadores sanguíneos hasta tecnologías point-of-care, así como las terapias emergentes que están transformando el manejo clínico de MASLD/MASH.

A través de estas cuatro fuentes científicas, construiremos una narrativa integrada que te permitirá comprender cómo el hígado graso metabólico se desarrolla a nivel molecular, cómo afecta a múltiples órganos, cómo podemos detectarlo sin necesidad de biopsias invasivas, y qué opciones terapéuticas están disponibles o en desarrollo. Prepárate para descubrir que el hígado graso es mucho más que un problema estético o una consecuencia menor del sobrepeso: es una condición compleja que requiere atención urgente, pero que también puede ser reversible con las intervenciones adecuadas.

---

¿QUÉ ES MASLD Y CÓMO PROGRESA?

Del hígado sano al hígado graso: definiendo MASLD

Para entender qué es MASLD, primero debemos comprender qué es la esteatosis hepática. En condiciones normales, el hígado contiene menos del 5% de su peso en forma de grasa (principalmente triglicéridos). Cuando esta proporción supera el 5%, hablamos de esteatosis hepática o “hígado graso”. Pero no toda esteatosis hepática es MASLD.

Según la nueva nomenclatura establecida en 2023, MASLD se diagnostica cuando existe esteatosis hepática (demostrada por imagenología o histología) en presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo cardiometabólico:

• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m² en personas de ascendencia europea, o ≥ 23 kg/m² en personas de ascendencia asiática
• Circunferencia de cintura aumentada (≥94 cm en hombres, ≥80 cm en mujeres de ascendencia europea; ≥90 cm en hombres, ≥80 cm en mujeres de ascendencia asiática)
• Diabetes tipo 2 o glucosa alterada en ayuno (≥100 mg/dL o ≥5.6 mmol/L)
• Presión arterial elevada (≥130/85 mmHg o en tratamiento antihipertensivo)
• Triglicéridos elevados (≥150 mg/dL o en tratamiento para hipertrigliceridemia)
• Colesterol HDL bajo (<40 mg/dL en hombres, <50 mg/dL en mujeres, o en tratamiento específico)

Es crucial notar que MASLD excluye causas significativas de consumo de alcohol (generalmente definido como >20 g/día en mujeres y >30 g/día en hombres), así como otras causas de enfermedad hepática como hepatitis viral, enfermedad hepática autoinmune, o exposición a medicamentos hepatotóxicos. Esta exclusión es importante porque, aunque el alcohol puede causar esteatosis hepática similar morfológicamente, los mecanismos fisiopatológicos y las implicaciones clínicas son diferentes.

De MASLD a MASH: cuando el hígado se inflama

Dentro del espectro de MASLD, existe una forma más agresiva de la enfermedad conocida como esteatohepatitis metabólica o MASH (Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis). MASH se caracteriza histológicamente por la presencia no solo de esteatosis, sino también de inflamación lobular y daño hepatocelular (típicamente en forma de “ballooning” o abalonamiento de los hepatocitos). Esta combinación de hallazgos histológicos señala que el hígado no solo está acumulando grasa pasivamente, sino que está experimentando un proceso activo de lesión e inflamación.

La distinción entre MASLD simple (solo esteatosis) y MASH (esteatosis más inflamación y daño celular) es clínicamente relevante porque tienen pronósticos muy diferentes. Mientras que MASLD simple tiene una progresión relativamente benigna en la mayoría de los casos, MASH conlleva un riesgo significativamente mayor de progresión a fibrosis avanzada, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Estudios longitudinales han demostrado que aproximadamente el 20-30% de las personas con MASLD desarrollarán MASH, y de estas, cerca del 20-25% progresarán a cirrosis en un período de 10-15 años.

El espectro de progresión: de la esteatosis al cáncer

La historia natural de MASLD/MASH puede visualizarse como un espectro progresivo:

Etapa 1: Esteatosis simple (MASLD sin MASH). El hígado acumula grasa en forma de triglicéridos dentro de los hepatocitos. En esta etapa, el órgano puede funcionar relativamente normal y las pruebas de función hepática (transaminasas) pueden estar normales o solo ligeramente elevadas. Esta es la forma más común y generalmente estable de la enfermedad.

Etapa 2: Esteatohepatitis (MASH). La acumulación continua de lípidos, combinada con estrés oxidativo, disfunción mitocondrial e inflamación, causa daño activo a los hepatocitos. Las células hepáticas se “abanolan” (hepatocyte ballooning), mueren, y atraen células inflamatorias. Las transaminasas (ALT y AST) típicamente están elevadas. En esta etapa, el daño es potencialmente reversible con intervenciones apropiadas.

Etapa 3: Fibrosis. Como respuesta al daño crónico y la inflamación, el hígado comienza a depositar tejido cicatrizal (principalmente colágeno) en un intento de “reparar” el daño. La fibrosis se clasifica en estadios del F0 (sin fibrosis) al F4 (cirrosis). Los estadios F0-F2 se consideran fibrosis leve a moderada, mientras que F3-F4 representan fibrosis avanzada y cirrosis. El grado de fibrosis es el predictor más importante de mortalidad relacionada con el hígado y mortalidad por todas las causas en MASLD.

Etapa 4: Cirrosis (F4). La fibrosis se ha vuelto tan extensa que distorsiona la arquitectura hepática normal, formando nódulos de regeneración rodeados de bandas de tejido cicatrizal. En esta etapa, el hígado pierde progresivamente su capacidad funcional. La cirrosis puede ser compensada (sin síntomas evidentes de insuficiencia hepática) o descompensada (con ascitis, encefalopatía hepática, várices sangrantes).

Etapa 5: Complicaciones terminales. Estas incluyen insuficiencia hepática (cuando el hígado ya no puede realizar sus funciones vitales) y carcinoma hepatocelular (cáncer primario de hígado). El riesgo de carcinoma hepatocelular en MASLD es de aproximadamente 0.1-0.3% por año en personas sin cirrosis, pero aumenta a 2-3% por año en aquellos con cirrosis establecida.

Los factores de riesgo cardiometabólico: más allá de la obesidad

Aunque la obesidad y la resistencia a la insulina son los factores de riesgo más reconocidos para MASLD, la investigación reciente ha revelado un panorama más complejo. MASLD no es simplemente una consecuencia del exceso de peso, sino que está entrelazada con un conjunto de alteraciones metabólicas que frecuentemente coexisten, conocido como síndrome metabólico.

El síndrome metabólico se define por la presencia de al menos tres de los siguientes componentes: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión arterial elevada y glucosa alterada en ayuno. La prevalencia de síndrome metabólico en personas con MASLD es extraordinariamente alta: aproximadamente 70-80% de individuos con MASLD cumplen criterios para síndrome metabólico, y viceversa, cerca del 90% de personas con síndrome metabólico tienen MASLD.

Pero la asociación va más allá de la simple coexistencia. Existe evidencia de que MASLD puede ser tanto causa como consecuencia de las alteraciones metabólicas sistémicas. Por un lado, la obesidad y la resistencia a la insulina periférica promueven la acumulación de grasa hepática. Por otro lado, el hígado graso libera múltiples factores (lipoproteínas anormales, proteínas inflamatorias, glucosa en exceso) que perpetúan y empeoran la resistencia a la insulina sistémica, la dislipidemia y la disfunción endotelial. Este fenómeno se conoce como el “diálogo cruzado” entre el hígado y otros órganos metabólicos, creando un círculo vicioso de disfunción metabólica progresiva.

Interesantemente, no todas las personas obesas desarrollan MASLD, y aproximadamente el 10-20% de personas con MASLD tienen peso normal o solo sobrepeso leve (lo que se conoce como “lean MASLD”). Estos casos de MASLD en personas delgadas sugieren que factores genéticos, la distribución de grasa corporal (especialmente la grasa visceral), la composición de la microbiota intestinal y factores dietéticos específicos (como el consumo elevado de fructosa) pueden contribuir independientemente al desarrollo de la enfermedad.

Progresión y pronóstico: lo que nos dicen los números

¿Qué tan rápido progresa MASLD? La respuesta es: variable, pero generalmente lenta. Estudios longitudinales con biopsias seriadas han mostrado que, en promedio:

• MASLD simple: La progresión de fibrosis es de aproximadamente 0.07 estadios por año. Esto significa que pasarían cerca de 14 años para avanzar un estadio completo de fibrosis.
• MASH: La progresión de fibrosis es significativamente más rápida, aproximadamente 0.14 estadios por año (el doble que en MASLD simple).
• Factores que aceleran la progresión: Edad mayor (>50 años), diabetes tipo 2, obesidad severa (IMC >35 kg/m²), niveles elevados de ALT, presencia de síndrome metabólico completo, y ciertos polimorfismos genéticos (especialmente PNPLA3 I148M).

Sin embargo, es fundamental entender que la mayor causa de muerte en personas con MASLD no son las complicaciones hepáticas, sino la enfermedad cardiovascular. Múltiples estudios de cohortes han demostrado que la enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca) representa aproximadamente el 40-50% de todas las muertes en personas con MASLD, mientras que las causas hepáticas (cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular) representan solo el 10-15%. Este hallazgo subraya que MASLD no debe verse únicamente como una enfermedad hepática, sino como un marcador y contribuyente de riesgo cardiovascular elevado.

La mortalidad por todas las causas también está aumentada en personas con MASLD comparadas con la población general, con un riesgo relativo que oscila entre 1.5 y 2.0, dependiendo de la severidad de la enfermedad. Este exceso de mortalidad se debe no solo a las complicaciones cardiovasculares y hepáticas, sino también a mayores tasas de enfermedad renal crónica, diabetes tipo 2 y cánceres extrahepáticos (especialmente colorrectal, páncreas y mama).

En resumen, MASLD es mucho más que grasa acumulada en el hígado: es una condición dinámica que puede progresar a través de estadios de creciente severidad, y que representa un factor de riesgo multisistémico con implicaciones que van mucho más allá del órgano hepático. Comprender este espectro de progresión y los factores que lo modulan es esencial para identificar a las personas en mayor riesgo y para implementar intervenciones oportunas que puedan detener o revertir el proceso antes de que se desarrollen complicaciones irreversibles.

---

FISIOPATOLOGÍA: EL MODELO DEL “HIT MÚLTIPLE”

Durante muchos años, la comunidad científica intentó explicar el desarrollo de MASH mediante la hipótesis del “doble hit” (two-hit hypothesis): el primer “golpe” sería la acumulación de grasa hepática (esteatosis), creando un hígado vulnerable; el segundo “golpe” serían factores adicionales como el estrés oxidativo o las citocinas inflamatorias, que convertirían la esteatosis simple en esteatohepatitis. Sin embargo, esta explicación resultó ser demasiado simplista.

El entendimiento actual ha evolucionado hacia un modelo de “hit múltiple” (multiple-hit hypothesis), que reconoce que MASLD/MASH resulta de la interacción simultánea y compleja de múltiples factores paralelos: resistencia a la insulina, lipotoxicidad, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico, inflamación, alteraciones del microbioma intestinal, predisposición genética y señalización hormonal alterada. Estos factores no ocurren en secuencia lineal, sino que actúan concurrentemente, se potencian entre sí y crean círculos viciosos que perpetúan y agravan la enfermedad.

Exploraremos ahora cada uno de estos mecanismos fisiopatológicos, integrando especialmente los hallazgos moleculares detallados en la revisión de Scoditti y colaboradores sobre el metabolismo hepático de glucosa en el contexto del hígado graso.

La acumulación de grasa hepática: cuando el balance se rompe

El hígado normalmente recibe, procesa y redistribuye lípidos provenientes de tres fuentes principales: (1) ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo, (2) ácidos grasos derivados de la dieta que llegan vía quilomicrones, y (3) ácidos grasos sintetizados de novo dentro del propio hígado a partir de carbohidratos (proceso llamado lipogénesis de novo o DNL). En condiciones fisiológicas, estos lípidos se reesterifican en triglicéridos y se exportan del hígado empaquetados en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), o se oxidan en las mitocondrias para producción de energía.

En MASLD, este balance se rompe. Estudios con trazadores isotópicos estables en humanos han demostrado que los triglicéridos hepáticos en personas con MASLD provienen aproximadamente de:

• 59% de ácidos grasos no esterificados (NEFA) del tejido adiposo
• 26% de lipogénesis de novo
• 15% de ácidos grasos de la dieta

Este patrón revela dos alteraciones clave: primero, un aumento marcado en la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo (resultado de la resistencia a la insulina adipocitaria), y segundo, una elevación sustancial de la lipogénesis de novo hepática (que en personas sanas contribuye solo ~5% de los triglicéridos hepáticos).

¿Qué impulsa esta lipogénesis de novo exagerada? La respuesta está en la resistencia hepática a la insulina, pero de manera paradójica. Normalmente, la insulina tiene dos efectos principales en el hígado: (1) suprime la producción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenólisis), y (2) estimula la síntesis de lípidos (lipogénesis). En el estado de resistencia a la insulina hepática característica de MASLD, el hígado se vuelve “sordo” a la señal de insulina para suprimir la producción de glucosa (contribuyendo a hiperglucemia), pero paradójicamente mantiene o incluso aumenta su respuesta a la señal lipogénica de la insulina. Este fenómeno se conoce como “resistencia selectiva a la insulina” y explica por qué en MASLD coexisten producción hepática de glucosa elevada (contribuyendo a diabetes) y lipogénesis de novo aumentada (contribuyendo a esteatosis).

La lipogénesis de novo es estimulada principalmente por dos factores de transcripción clave: SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c) y ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein). SREBP-1c es activado por insulina y regula genes que codifican enzimas lipogénicas como ACC (acetil-CoA carboxilasa) y FASN (ácido graso sintasa). ChREBP, por su parte, es activado directamente por glucosa y fructosa, y es particularmente responsable del efecto lipogénico de los azúcares simples. En MASLD, ambas vías están hiperactivas, lo que explica por qué tanto la hiperinsulinemia (asociada a resistencia a insulina) como el consumo elevado de carbohidratos refinados y fructosa son factores de riesgo independientes para el desarrollo y progresión de la enfermedad.

Además de la producción aumentada de grasa, en MASLD también está comprometida la exportación de lípidos del hígado. La exportación requiere el ensamblaje y secreción de partículas VLDL, un proceso que depende de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) y la apolipoproteína B100 (ApoB100). Aunque en estadios tempranos de MASLD la secreción de VLDL puede estar aumentada (contribuyendo a dislipidemia aterogénica), en estadios avanzados con inflamación y daño hepatocelular significativo, la capacidad de síntesis y secreción de VLDL puede deteriorarse, atrapando aún más lípidos dentro del hepatocito.

Finalmente, la oxidación mitocondrial de ácidos grasos también está alterada, como veremos en detalle en la siguiente sección. El resultado neto de todas estas alteraciones es una entrada excesiva de lípidos al hepatocito combinada con una salida insuficiente, resultando en acumulación progresiva de triglicéridos intracelulares y, lo que es más importante, de intermediarios lipotóxicos.

Lipotoxicidad: cuando la grasa se vuelve tóxica

No toda la grasa hepática es igualmente dañina. Los triglicéridos almacenados en forma de gotas lipídicas son relativamente inertes y pueden incluso ser protectores, representando un mecanismo de “almacenamiento seguro” de energía. El problema surge con los intermediarios lipotóxicos que se generan durante el metabolismo lipídico alterado: diacilgliceroles (DAG), ceramidas, ácidos grasos libres saturados y especies de esfingolípidos.

Estos lípidos bioactivos ejercen múltiples efectos deletéreos:

1. Resistencia a la insulina: Los DAG activan proteína quinasas (especialmente PKCε) que fosforilan e inactivan al receptor de insulina y sus sustratos (IRS-1, IRS-2), bloqueando la señalización de insulina. Las ceramidas interfieren con la activación de AKT/PKB, una quinasa esencial en la vía de señalización de insulina.

2. Disfunción mitocondrial: Los ácidos grasos saturados en exceso saturan la capacidad oxidativa mitocondrial y generan especies reactivas de oxígeno (ROS), dañando las membranas y proteínas mitocondriales.

3. Estrés del retículo endoplásmico: La acumulación de lípidos altera la composición de las membranas del retículo endoplásmico (ER), perturbando el plegamiento de proteínas y activando la “respuesta a proteínas desplegadas” (UPR, unfolded protein response). La UPR crónica conduce a disfunción celular, inflamación y eventualmente apoptosis.

4. Inflamación: Los lípidos bioactivos activan receptores de reconocimiento de patrones (como TLR4) y el inflamasoma NLRP3, desencadenando cascadas inflamatorias que producen citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, IL-6).

5. Muerte celular: Las ceramidas y los ácidos grasos saturados pueden inducir apoptosis (muerte celular programada) directamente a través de vías mitocondriales y del retículo endoplásmico.

Este concepto de lipotoxicidad explica por qué no todas las personas con esteatosis hepática desarrollan inflamación y daño (MASH): aquellos que mantienen la capacidad de secuestrar eficientemente los lípidos en forma de triglicéridos inertes están relativamente protegidos, mientras que aquellos que acumulan intermediarios lipotóxicos experimentan daño celular progresivo.

Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo: el motor del daño

Las mitocondrias son las “centrales energéticas” de las células, responsables de oxidar ácidos grasos y otros sustratos para producir ATP. En MASLD/MASH, las mitocondrias hepáticas sufren alteraciones estructurales y funcionales profundas que contribuyen crucialmente a la progresión de la enfermedad.

Estudios de microscopía electrónica en biopsias hepáticas de personas con MASH han documentado alteraciones ultraestructurales mitocondriales: hinchazón, pérdida de crestas, megamitocondrias (mitocondrias anormalmente grandes), y presencia de inclusiones paracristalinas. Estas alteraciones morfológicas se correlacionan con disfunción bioenergética: reducción en la actividad de los complejos de la cadena respiratoria (especialmente complejos I, III y IV), disminución en la producción de ATP y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.

Paradójicamente, en estadios tempranos de MASLD, la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos puede estar inicialmente aumentada, como mecanismo compensatorio frente al influjo excesivo de lípidos. Sin embargo, esta oxidación aumentada tiene un costo: genera especies reactivas de oxígeno (ROS) en exceso. Las ROS se producen normalmente como subproductos de la cadena de transporte de electrones, pero cuando la oxidación de ácidos grasos está crónicamente elevada, la producción de ROS sobrepasa la capacidad antioxidante celular, resultando en estrés oxidativo.

El estrés oxidativo daña lípidos de membrana (peroxidación lipídica), proteínas (carbonilación, nitración) y ADN (tanto nuclear como mitocondrial). La peroxidación lipídica genera productos altamente reactivos como malondialdehído (MDA) y 4-hidroxinonenal (4-HNE), que actúan como señales proinflamatorias y profibróticas. El daño al ADN mitocondrial es particularmente problemático porque las mitocondrias tienen capacidades de reparación de ADN limitadas, lo que perpetúa la disfunción mitocondrial en un círculo vicioso.

Además de la β-oxidación mitocondrial, el hígado graso también activa vías oxidativas alternativas: la β-oxidación peroxisomal y la ω-oxidación microsomal (mediada principalmente por el citocromo P450 2E1, CYP2E1). Aunque estas vías pueden ayudar a metabolizar el exceso de ácidos grasos, también son fuentes importantes de ROS. En particular, CYP2E1 está marcadamente inducido en MASH y genera tanto ROS como especies reactivas de nitrógeno, contribuyendo significativamente al estrés nitrosativo y oxidativo.

La disfunción mitocondrial también afecta el metabolismo de glucosa. Las mitocondrias son el sitio donde ocurre el ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico), que procesa piruvato derivado de glucosa para generar equivalentes reductores (NADH, FADH₂) que alimentan la cadena respiratoria. Cuando las mitocondrias están disfuncionales, el procesamiento eficiente de piruvato se ve comprometido, lo que contribuye a la acumulación de intermediarios metabólicos y a la desviación de carbohidratos hacia vías alternativas como la lipogénesis de novo.

Inflamación: del daño celular a la fibrosis

La inflamación es el sello distintivo que diferencia MASH de MASLD simple. Esta inflamación no es accidental: es una respuesta compleja del sistema inmune al daño hepatocelular y a las señales de peligro (DAMPs, damage-associated molecular patterns) liberadas por células hepáticas estresadas o moribundas.

El proceso inflamatorio en MASH involucra múltiples tipos celulares:

1. Hepatocitos estresados: Los hepatocitos dañados por lipotoxicidad, estrés oxidativo y estrés del ER liberan DAMPs como proteínas de choque térmico (HSPs), HMGB1 (high mobility group box 1) y fragmentos de ADN mitocondrial. Estos DAMPs son reconocidos por receptores en células inmunes, activando respuestas inflamatorias.

2. Células de Kupffer: Son los macrófagos residentes del hígado. En MASH, las células de Kupffer detectan DAMPs, así como ácidos grasos libres y endotoxinas bacterianas (LPS) que llegan del intestino (veremos esto más adelante). Una vez activadas, las células de Kupffer secretan citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6), quimiocinas (CCL2/MCP-1, CXCL10) y especies reactivas de oxígeno.

3. Reclutamiento de células inmunes circulantes: Las quimiocinas secretadas por hepatocitos y células de Kupffer atraen monocitos de la circulación, que se diferencian en macrófagos infiltrantes. Estos macrófagos derivados de monocitos amplifican la respuesta inflamatoria. También se reclutan neutrófilos, células T y células NKT (natural killer T cells).

4. Activación del inflamasoma NLRP3: Es un complejo multiproteico intracelular que actúa como sensor de estrés celular. En MASH, el inflamasoma NLRP3 se activa por cristales de colesterol, ceramidas, ROS y ácidos grasos saturados. Su activación resulta en la maduración y secreción de IL-1β e IL-18, citocinas fuertemente proinflamatorias que perpetúan el daño hepatocelular.

Esta inflamación crónica tiene consecuencias devastadoras. Las citocinas proinflamatorias empeoran la resistencia a la insulina (TNF-α y IL-6 interfieren con la señalización de insulina), promueven apoptosis de hepatocitos, y, crucialmente, activan a las células estrelladas hepáticas (HSC, hepatic stellate cells).

Las HSC normalmente residen en el espacio de Disse en un estado quiescente, almacenando vitamina A. Cuando se activan por señales inflamatorias, DAMPs y factores de crecimiento (especialmente TGF-β y PDGF), las HSC sufren una transformación dramática: pierden sus gotas de vitamina A, proliferan y se transdiferencian en miofibroblastos productores de colágeno. Estos miofibroblastos secretan grandes cantidades de proteínas de matriz extracelular (principalmente colágeno tipo I y III), generando fibrosis hepática.

La fibrosis inicialmente se deposita en la zona perisinusoidal (zona 3 del acino hepático) y alrededor de los hepatocitos dañados. Con la progresión de la enfermedad, las bandas de fibrosis se extienden, formando puentes (fibrosis en puente) que eventualmente distorsionan la arquitectura hepática, resultando en cirrosis. Una vez establecida la cirrosis, el proceso puede ser en gran medida irreversible, aunque evidencia reciente sugiere que incluso la fibrosis avanzada puede regresar si se elimina el factor causal y se controla la inflamación.

El metabolismo de glucosa alterado: cuando el hígado alimenta la diabetes

Uno de los aspectos más fascinantes y clínicamente relevantes de MASLD es su profunda interconexión con el metabolismo de glucosa. El hígado juega un rol central en la homeostasis de glucosa: durante el ayuno, produce glucosa vía glucogenólisis (ruptura de glucógeno) y gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de precursores no carbohidratos como lactato, glicerol y aminoácidos); después de las comidas, capta glucosa y la almacena como glucógeno, suprimiendo la producción de glucosa.

En MASLD, este balance está profundamente alterado. La característica metabólica central es el aumento de la producción hepática de glucosa (HGP, hepatic glucose production), particularmente en estado de ayuno, lo que contribuye directamente a la hiperglucemia en ayunas y al desarrollo de diabetes tipo 2.

Estudios con técnicas de trazadores isotópicos estables (usando ²H₂O, deuterio) han demostrado que en personas con MASLD:

• La gluconeogénesis está aumentada: En individuos sanos en ayuno, aproximadamente 50-60% de la HGP proviene de gluconeogénesis. En MASLD, esta proporción puede aumentar a 70-80%.
• La supresión de HGP por insulina está deteriorada: Normalmente, la insulina liberada después de una comida suprime rápidamente la HGP. En MASLD con resistencia hepática a la insulina, esta supresión está marcadamente atenuada, resultando en hiperglucemia posprandial.
• El ciclo de glucosa-6-fosfato está desregulado: La glucosa-6-fosfato (G6P) es un intermediario central que puede derivarse hacia diferentes rutas: síntesis de glucógeno (vía glucógeno sintasa), glucólisis (vía piruvato quinasa) o liberación como glucosa libre (vía glucosa-6-fosfatasa, G6Pasa). En MASLD, la actividad de G6Pasa está inapropiadamente elevada, favoreciendo la producción de glucosa libre incluso cuando debería estar siendo almacenada como glucógeno.

¿Qué mecanismos moleculares explican este aumento en la gluconeogénesis? Varios factores convergen:

1. Resistencia hepática a la insulina: Como mencionamos, la acumulación de DAG activa PKCε, que fosforila e inhibe la señalización del receptor de insulina. Esto reduce la capacidad de la insulina de suprimir la expresión de enzimas gluconeogénicas clave como PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa) y G6Pasa.

2. Aumento de glucagón y relación glucagón/insulina alterada: El glucagón es la hormona contrarreguladora de la insulina, secretada por células α pancreáticas durante el ayuno para estimular la HGP. En MASLD con resistencia a insulina, frecuentemente existe un estado de hiperinsulinemia compensatoria pero también de hiperglucagonemia inadecuada. El balance alterado entre estas hormonas favorece la gluconeogénesis.

3. Expresión aumentada de factores de transcripción gluconeogénicos: FOXO1 (forkhead box protein O1) y PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) son factores de transcripción que promueven la expresión de enzimas gluconeogénicas. Normalmente, la insulina suprime FOXO1 promoviendo su fosforilación y exportación fuera del núcleo. En resistencia a insulina hepática, FOXO1 permanece en el núcleo, activando genes gluconeogénicos.

4. Sustratos gluconeogénicos aumentados: La lipólisis aumentada del tejido adiposo resistente a insulina libera no solo ácidos grasos sino también glicerol, un sustrato gluconeogénico. Además, la proteólisis muscular aumentada (también asociada a resistencia a insulina) provee aminoácidos gluconeogénicos como alanina.

Interesantemente, existe una conexión metabólica directa entre la acumulación de grasa hepática y el aumento de gluconeogénesis a través del ciclo glicerol-3-fosfato-dihidroxiacetona fosfato (G3P-DHAP). La esterificación de ácidos grasos en triglicéridos requiere glicerol-3-fosfato como esqueleto. Este G3P puede derivarse de glicerol libre (vía glicerol quinasa) o de DHAP, un intermediario de la gluconeogénesis. En MASLD, la gluconeogénesis aumentada proporciona DHAP que alimenta simultáneamente la síntesis de triglicéridos, creando un vínculo metabólico que explica por qué la gluconeogénesis elevada se asocia con esteatosis aumentada.

Además, el metabolismo mitocondrial alterado en MASLD afecta el ciclo de Krebs de maneras que favorecen la gluconeogénesis. Normalmente, los intermediarios del ciclo de Krebs (como oxaloacetato y malato) pueden “escapar” del ciclo para alimentar la gluconeogénesis (un proceso llamado cataplerosis). En MASLD, alteraciones en la actividad de enzimas como piruvato carboxilasa y PEPCK mitocondrial favorecen esta cataplerosis, desviando carbono desde oxidación completa hacia síntesis de glucosa.

El resultado final de todas estas alteraciones es un círculo vicioso: el hígado graso produce glucosa en exceso → esto contribuye a hiperglucemia → la hiperglucemia estimula secreción de insulina → la hiperinsulinemia, en el contexto de resistencia selectiva a insulina, estimula aún más lipogénesis de novo → la esteatosis aumentada empeora la resistencia hepática a insulina → la producción de glucosa aumenta aún más. Este círculo conecta íntimamente la patogénesis de MASLD con la de diabetes tipo 2, explicando por qué las dos condiciones coexisten en más del 60% de los casos.

El factor genético: no todos los hígados son iguales

Aunque factores ambientales y de estilo de vida (dieta, obesidad, sedentarismo) son determinantes clave en el desarrollo de MASLD, existe una clara influencia genética. Estudios en familias y gemelos han estimado que la heredabilidad de MASLD es de aproximadamente 26-27%, y la heredabilidad de fibrosis hepática avanzada es aún mayor (~50%).

El polimorfismo genético más fuertemente asociado con MASLD es la variante I148M en el gen PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3). Esta variante, en la que el aminoácido isoleucina en posición 148 es reemplazado por metionina, es extraordinariamente común: aproximadamente el 49% de hispanos, 23% de europeos y 17% de afroamericanos portan al menos una copia del alelo de riesgo.

La proteína PNPLA3 se localiza en la superficie de gotas lipídicas en hepatocitos y células estrelladas hepáticas. La proteína normal (variante I148) tiene actividad de lipasa/aciltransferasa y participa en el recambio de triglicéridos. La variante I148M pierde actividad lipasa pero gana función pro-lipogénica, resultando en acumulación excesiva de triglicéridos. Además, la variante I148M es más resistente a degradación proteica, acumulándose en gotas lipídicas donde puede interferir con lipasas normales.

Portadores del genotipo PNPLA3 I148M/I148M (homocigotos para la variante de riesgo) tienen:

• 2.3 veces más probabilidad de desarrollar MASLD
• Niveles de grasa hepática aproximadamente 73% más altos que no portadores
• 3.2 veces mayor riesgo de desarrollar MASH
• 3.3 veces mayor riesgo de fibrosis avanzada
• 12 veces mayor riesgo de carcinoma hepatocelular

Otros polimorfismos genéticos importantes incluyen:

TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily member 2) E167K: Esta variante reduce la secreción de VLDL desde el hígado, atrapando lípidos intrahepatocitos. Portadores tienen mayor grasa hepática y mayor riesgo de MASH/fibrosis, pero paradójicamente tienen menor riesgo cardiovascular porque secretan menos partículas lipoproteicas aterogénicas.

MBOAT7 (membrane bound O-acyltransferase domain containing 7): Esta proteína participa en el remodelado de fosfolípidos. Variantes de pérdida de función se asocian con mayor esteatosis y fibrosis.

HSD17B13 (hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13): Es el único polimorfismo conocido que es protector. Variantes de pérdida de función (especialmente la variante que introduce un codón de parada prematuro) se asocian con aproximadamente 30% de reducción en el riesgo de progresión a fibrosis avanzada y cirrosis. HSD17B13 se expresa en gotas lipídicas hepáticas y su pérdida parece reducir lipotoxicidad, aunque el mecanismo exacto no está completamente elucidado.

GCKR (glucokinase regulator): Variantes en este gen afectan el metabolismo de glucosa y lípidos hepáticos. La variante P446L se asocia con mayor esteatosis y niveles de triglicéridos pero, similar a TM6SF2, con menor riesgo cardiovascular.

Estos hallazgos genéticos tienen implicaciones clínicas importantes: la genotipificación podría usarse para estratificar el riesgo de progresión y personalizar intervenciones. Por ejemplo, portadores de PNPLA3 I148M podrían beneficiarse de vigilancia más estrecha y tratamientos más agresivos. Además, estos genes representan potenciales blancos terapéuticos: terapias que silencien PNPLA3 I148M o que imiten el efecto protector de HSD17B13 están actualmente en desarrollo.

El eje intestino-hígado: el rol emergente del microbioma

Un componente adicional del modelo de “hit múltiple” que ha ganado prominencia en años recientes es el eje intestino-hígado. El intestino y el hígado están anatómicamente conectados a través de la circulación portal: aproximadamente el 75% de la sangre que llega al hígado proviene de la vena porta, que drena el intestino. Esto significa que el hígado está constantemente expuesto a productos derivados del intestino: nutrientes, pero también microbios y sus productos.

En condiciones normales, la barrera intestinal (compuesta por células epiteliales unidas por tight junctions) previene el paso de bacterias y endotoxinas bacterianas (como lipopolisacárido, LPS) desde la luz intestinal hacia la circulación portal. Sin embargo, en MASLD existe frecuentemente aumento de la permeabilidad intestinal (“intestino permeable”), permitiendo el paso de LPS y otros productos bacterianos.

El LPS que alcanza el hígado es reconocido por células de Kupffer vía el receptor TLR4 (toll-like receptor 4), desencadenando producción de citocinas proinflamatorias. Este fenómeno, conocido como endotoxemia metabólica, contribuye a la inflamación hepática característica de MASH.

Además, la composición del microbioma intestinal (las especies bacterianas que habitan el intestino) está alterada en MASLD. Estudios de metagenómica han identificado:

• Reducción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (como Faecalibacterium prausnitzii), que tienen efectos antiinflamatorios
• Aumento de bacterias productoras de alcohol endógeno (como algunas especies de Escherichia), que pueden contribuir a daño hepático
• Cambios en la relación Firmicutes/Bacteroidetes, aunque la dirección de este cambio varía entre estudios

El microbioma también afecta el metabolismo de ácidos biliares. Las bacterias intestinales convierten ácidos biliares primarios (sintetizados en el hígado) en ácidos biliares secundarios mediante deshidroxilación. Los ácidos biliares actúan como moléculas señalizadoras a través de receptores como FXR (farnesoid X receptor) y TGR5, que regulan metabolismo lipídico, glucosa e inflamación. Alteraciones en el pool de ácidos biliares debido a disbiosis intestinal pueden afectar estas vías regulatorias, contribuyendo a MASLD.

Finalmente, el microbioma produce múltiples metabolitos que pueden afectar el hígado, como trimetilamina (TMA, que se convierte en TMAO en el hígado y se asocia con riesgo cardiovascular), fenilacetato y metabolitos del triptófano. La caracterización detallada de cómo estos metabolitos contribuyen a MASLD es un área activa de investigación.

---

En resumen, la fisiopatología de MASLD/MASH es extraordinariamente compleja, involucrando la interacción de múltiples “hits” paralelos: acumulación de grasa y lípidos bioactivos, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, inflamación, alteraciones en el metabolismo de glucosa, predisposición genética y alteraciones del eje intestino-hígado. Ningún factor único explica completamente la enfermedad; es la convergencia de todos estos mecanismos lo que determina si un individuo desarrolla MASLD simple, progresa a MASH inflamatorio, y eventualmente desarrolla fibrosis y cirrosis. Comprender esta complejidad es esencial no solo para entender la patogénesis, sino también para diseñar intervenciones terapéuticas que ataquen múltiples blancos simultáneamente, como veremos en secciones posteriores.

---

MASLD MÁS ALLÁ DEL HÍGADO: MANIFESTACIONES SISTÉMICAS

Uno de los cambios conceptuales más importantes en nuestra comprensión de MASLD en la última década es el reconocimiento de que no es simplemente una enfermedad hepática, sino una condición multisistémica con implicaciones que se extienden mucho más allá del hígado. El hígado graso metabólico es tanto una manifestación como un contribuyente activo de disfunción metabólica generalizada, afectando virtualmente todos los sistemas de órganos principales.

Este concepto no es meramente académico: tiene profundas implicaciones clínicas. Como mencionamos anteriormente, la mayoría de las personas con MASLD no mueren de complicaciones hepáticas, sino de enfermedad cardiovascular. Además, MASLD se asocia con mayor riesgo de enfermedad renal crónica, múltiples tipos de cáncer extrahepático y, como ha revelado investigación muy reciente, enfermedades del sistema respiratorio. Exploraremos cada una de estas asociaciones sistémicas.

Enfermedad cardiovascular: la principal causa de muerte en MASLD

La enfermedad cardiovascular (CVD) es la principal causa de mortalidad en personas con MASLD, representando aproximadamente 40-50% de todas las muertes, comparado con solo 10-15% de muertes por causas hepáticas. Esta observación epidemiológica subraya que MASLD debe considerarse fundamentalmente como un factor de riesgo cardiovascular, similar a hipertensión, dislipidemia o diabetes.

La asociación entre MASLD y CVD es independiente de factores de riesgo tradicionales. Múltiples meta-análisis han demostrado que, incluso después de ajustar por edad, sexo, obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia, MASLD confiere aproximadamente:

• 64% mayor riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales
• 2 veces mayor riesgo de enfermedad coronaria
• 2.5 veces mayor riesgo de accidente cerebrovascular

Además, el riesgo cardiovascular se estratifica con la severidad de MASLD:

• MASLD simple: Riesgo cardiovascular ligeramente elevado (~1.3-1.5 veces mayor que población general)
• MASH: Riesgo significativamente mayor (~1.7-2.0 veces)
• Fibrosis avanzada (F3-F4): Riesgo muy elevado (~2.5-3.5 veces)

Este gradiente de riesgo sugiere que el grado de daño hepático y inflamación sistémica influye directamente en el riesgo cardiovascular, más allá de la simple presencia de esteatosis.

¿Qué mecanismos vinculan MASLD con enfermedad cardiovascular? La conexión es multifactorial:

1. Dislipidemia aterogénica: El hígado graso produce un perfil lipídico altamente aterogénico caracterizado por:

• Aumento de VLDL y triglicéridos: El hígado resistente a insulina secreta partículas VLDL grandes, ricas en triglicéridos
• Reducción de HDL-colesterol: La dislipidemia de MASLD típicamente incluye HDL bajo, reduciendo la capacidad de transporte reverso de colesterol
• Partículas LDL pequeñas y densas: Estas partículas son más aterogénicas que LDL grandes y flotantes porque penetran más fácilmente la pared arterial y son más susceptibles a oxidación
• Aumento de apolipoproteína B (ApoB) y partículas de lipoproteínas aterogénicas

2. Resistencia a insulina sistémica y diabetes tipo 2: Como vimos en la sección de fisiopatología, MASLD contribuye activamente a resistencia a insulina sistémica a través de múltiples mecanismos. La resistencia a insulina y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo cardiovascular bien establecidos, promoviendo disfunción endotelial, inflamación vascular y aterogénesis.

3. Inflamación sistémica: El hígado graso inflamado (MASH) es una fuente importante de mediadores inflamatorios sistémicos:

• Proteína C-reactiva (PCR): marcador de inflamación consistentemente elevado en MASLD, independientemente predictor de eventos cardiovasculares
• IL-6, TNF-α: citocinas proinflamatorias que promueven disfunción endotelial y ruptura de placas ateroscleróticas
• Fibrinógeno: proteína de fase aguda que aumenta la coagulabilidad de la sangre

4. Disfunción endotelial: El endotelio vascular (la capa interna de células que recubre los vasos sanguíneos) en personas con MASLD muestra función deteriorada: menor producción de óxido nítrico (un vasodilatador y antiaterogénico), mayor producción de endotelina-1 (un vasoconstrictor) y mayor expresión de moléculas de adhesión que promueven adherencia de leucocitos al endotelio. Estos cambios son pasos tempranos críticos en la aterogénesis.

5. Estado procoagulante: MASLD se asocia con alteraciones en factores de coagulación y fibrinólisis que favorecen un estado procoagulante: niveles elevados de factor VIII, factor de von Willebrand y PAI-1 (inhibidor del activador de plasminógeno), combinados con niveles reducidos de proteína C. Este estado protrombótico aumenta el riesgo de eventos coronarios agudos.

6. Rigidez arterial aumentada: Estudios de ultrasonido y medición de velocidad de onda de pulso han documentado que MASLD se asocia con mayor rigidez arterial (reducción de la elasticidad vascular), un predictor independiente de eventos cardiovasculares. La rigidez arterial refleja cambios estructurales en la pared vascular (fibrosis, calcificación) y es parcialmente reversible con tratamiento de MASLD.

Las manifestaciones cardiovasculares específicas asociadas con MASLD incluyen:

• Enfermedad coronaria: aterosclerosis de las arterias coronarias, angina, infarto de miocardio
• Miocardiopatía: alteraciones estructurales y funcionales del músculo cardíaco, incluyendo hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica y reducción de la fracción de eyección
• Arritmias cardíacas: especialmente fibrilación auricular, presente en aproximadamente 24% de personas con MASLD vs. 15% en controles
• Enfermedad cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico
• Enfermedad arterial periférica: aterosclerosis de arterias de extremidades inferiores

Interesantemente, algunas manifestaciones cardíacas de MASLD pueden ocurrir independientemente de aterosclerosis coronaria. Estudios de resonancia magnética cardíaca han demostrado que MASLD se asocia con esteatosis cardíaca (acumulación de grasa en el miocardio) y alteraciones en la contractilidad miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria obstructiva, sugiriendo un efecto directo del estado metabólico alterado sobre el músculo cardíaco.

Enfermedad renal crónica: el vínculo hepatorrenal

MASLD se asocia fuertemente con enfermedad renal crónica (ERC), tanto en términos de prevalencia como de incidencia. Meta-análisis que incluyen millones de participantes han demostrado que MASLD se asocia con:

• 40-50% mayor riesgo de desarrollar ERC de novo
• 2 veces mayor riesgo de progresión de ERC existente
• Mayor riesgo de albuminuria (presencia de proteína en orina, un marcador temprano de daño renal)

Similar a la asociación con enfermedad cardiovascular, existe un gradiente de riesgo según severidad de MASLD: personas con MASH o fibrosis avanzada tienen riesgo sustancialmente mayor de ERC que aquellos con esteatosis simple.

Esta asociación persiste después de ajustar por factores de confusión tradicionales como diabetes, hipertensión y obesidad, sugiriendo que MASLD contribuye independientemente a daño renal. Los mecanismos propuestos incluyen:

1. Inflamación sistémica: Las citocinas proinflamatorias liberadas por el hígado graso (IL-6, TNF-α, PCR) pueden ejercer efectos directos sobre el glomérulo renal, promoviendo inflamación glomerular y fibrosis intersticial.

2. Estrés oxidativo: El aumento de especies reactivas de oxígeno circulantes derivadas del hígado puede dañar células endoteliales glomerulares y células tubulares renales.

3. Dislipidemia: La acumulación de lípidos en células renales (especialmente podocitos y células tubulares) puede causar lipotoxicidad renal similar a la lipotoxicidad hepática, resultando en disfunción y muerte celular.

4. Resistencia a insulina: La resistencia a insulina sistémica afecta el riñón promoviendo reabsorción de sodio (contribuyendo a hipertensión), alterando la hemodinámica glomerular y promoviendo hipertrofia glomerular.

5. Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): MASLD se asocia con activación inapropiada del RAAS, que promueve hipertensión glomerular, inflamación renal y fibrosis.

La coexistencia de MASLD y ERC es particularmente problemática porque cada condición empeora a la otra en un círculo vicioso: la disfunción renal reduce el aclaramiento de toxinas urémicas y citocinas proinflamatorias, empeorando el daño hepático; mientras que el hígado graso contribuye a progresión de ERC a través de los mecanismos descritos. Además, la presencia de ambas condiciones amplifica enormemente el riesgo cardiovascular: personas con MASLD y ERC tienen riesgo cardiovascular hasta 4-5 veces mayor que la población general.

Enfermedades respiratorias: un hallazgo emergente

Uno de los hallazgos más novedosos e intrigantes es la asociación entre MASLD y enfermedades del sistema respiratorio. El estudio de Liu y colaboradores publicado en 2025 utilizó análisis de randomización mendeliana (una técnica que usa variantes genéticas como variables instrumentales para inferir causalidad) para investigar si MASLD causa enfermedades respiratorias.

La randomización mendeliana tiene ventajas importantes sobre estudios observacionales convencionales: al usar variantes genéticas heredadas aleatoriamente al nacer, minimiza el sesgo de confusión y la causalidad reversa. Si variantes genéticas que aumentan el riesgo de MASLD también se asocian con mayor riesgo de enfermedades respiratorias, esto sugiere una relación causal de MASLD hacia las enfermedades respiratorias (y no viceversa).

Liu et al. analizaron datos genéticos y de salud de cientos de miles de individuos en biobancos europeos, investigando la asociación entre predisposición genética a MASLD (usando instrumentos genéticos como variantes en PNPLA3, TM6SF2 y otros loci) y múltiples enfermedades respiratorias. Sus hallazgos revelaron asociaciones causales significativas entre MASLD y:

• Asma: mayor riesgo de desarrollar asma
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): mayor riesgo incluso en no fumadores
• Fibrosis pulmonar idiopática: asociación con esta enfermedad fibrótica pulmonar progresiva
• Apnea obstructiva del sueño (AOS): fuerte asociación bidireccional

Estos hallazgos son sorprendentes porque expanden aún más el alcance sistémico de MASLD a un sistema de órganos que previamente no se consideraba fuertemente conectado con enfermedad hepática metabólica. ¿Qué mecanismos podrían explicar esta asociación?

1. Inflamación sistémica: Nuevamente, las citocinas proinflamatorias circulantes derivadas del hígado graso pueden afectar las vías respiratorias y el parénquima pulmonar, promoviendo inflamación bronquial, hiperreactividad de vías respiratorias (en asma) y fibrosis pulmonar.

2. Estrés oxidativo sistémico: El exceso de ROS circulantes puede dañar células epiteliales bronquiales y alveolares, contribuyendo a enfermedad respiratoria.

3. Obesidad y distribución de grasa: MASLD frecuentemente coexiste con obesidad, y la obesidad (especialmente la adiposidad visceral y torácica) tiene efectos mecánicos sobre el sistema respiratorio: reduce la compliance pulmonar, disminuye volúmenes pulmonares y promueve atelectasia basal. Además, el tejido adiposo visceral produce adipocinas proinflamatorias que pueden afectar las vías respiratorias.

4. Apnea obstructiva del sueño como mediador: La relación entre MASLD y AOS parece ser bidireccional. La obesidad predispone tanto a MASLD como a AOS. Pero además, la AOS causa hipoxia intermitente (períodos repetidos de bajo oxígeno durante el sueño), que activa vías inflamatorias y de estrés oxidativo que pueden empeorar MASLD. Simultáneamente, MASLD y sus comorbilidades metabólicas pueden empeorar AOS. Este vínculo bidireccional significa que tratar una condición puede beneficiar a la otra.

5. Disfunción de células inmunes: MASLD se asocia con alteraciones en la función de células inmunes circulantes (macrófagos, células T). Estas células inmunes disfuncionales pueden infiltrar los pulmones y contribuir a inflamación pulmonar crónica y fibrosis.

La asociación con fibrosis pulmonar idiopática es particularmente intrigante porque ambas condiciones (MASH y fibrosis pulmonar) comparten mecanismos fisiopatológicos: estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, activación de células mesenquimales (células estrelladas hepáticas en el hígado, fibroblastos pulmonares en el pulmón) y deposición excesiva de matriz extracelular. Algunos investigadores han propuesto que ambas pueden ser manifestaciones de un síndrome fibrótico sistémico subyacente en personas con predisposición genética y factores de riesgo metabólicos.

Cánceres extrahepáticos: un riesgo oncológico amplio

Además del bien establecido aumento en riesgo de carcinoma hepatocelular (el cáncer primario del hígado, con incidencia de ~2-3% por año en personas con cirrosis por MASLD), evidencia creciente indica que MASLD se asocia con mayor riesgo de cánceres extrahepáticos.

Meta-análisis han demostrado asociaciones significativas entre MASLD y:

1. Cáncer colorrectal: MASLD se asocia con aproximadamente 1.5-2.0 veces mayor riesgo de adenomas colorrectales (pólipos precancerosos) y carcinoma colorrectal. Este riesgo parece ser independiente de obesidad y diabetes.

2. Cáncer de mama: Mujeres con MASLD tienen aproximadamente 1.5 veces mayor riesgo de cáncer de mama, especialmente subtipos hormonalmente responsivos (receptores de estrógeno positivos).

3. Cáncer de páncreas: Asociación con aproximadamente 2 veces mayor riesgo, aunque el número absoluto de casos es bajo dada la rareza relativa de este cáncer.

4. Cáncer de próstata: Hombres con MASLD pueden tener mayor riesgo de cáncer de próstata agresivo (alto grado).

5. Cáncer gástrico y esofágico: Asociaciones más modestas pero presentes.

Los mecanismos que vinculan MASLD con cánceres extrahepáticos incluyen:

1. Hiperinsulinemia: La insulina es un factor de crecimiento que puede promover proliferación celular y supervivencia de células precancerosas. La hiperinsulinemia compensatoria característica de resistencia a insulina puede tener efectos mitogénicos directos. Además, la insulina aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 (factor de crecimiento similar a insulina), otro potente promotor de crecimiento celular.

2. Inflamación crónica: La inflamación sistémica de bajo grado asociada con MASLD/MASH crea un microambiente que favorece carcinogénesis a través de múltiples mecanismos: daño al ADN por ROS, promoción de proliferación celular, inhibición de apoptosis y supresión de inmuno-vigilancia antitumoral.

3. Adipocinas alteradas: El tejido adiposo disfuncional que frecuentemente acompaña a MASLD produce un perfil alterado de adipocinas: aumento de leptina (pro-proliferativa), reducción de adiponectina (anti-proliferativa y antiinflamatoria). Este desequilibrio puede promover tumorigénesis.

4. Alteraciones metabólicas: Las células cancerosas tienen requerimientos metabólicos únicos (el llamado “efecto Warburg” y reprogramación metabólica). El ambiente metabólico alterado en MASLD (hiperglucemia, hiperlipidemia, disponibilidad alterada de sustratos energéticos) puede crear un ambiente permisivo para crecimiento tumoral.

5. Microbioma alterado: Como mencionamos, MASLD se asocia con disbiosis intestinal. El microbioma alterado puede producir metabolitos carcinogénicos, modular la respuesta inmune antitumoral y afectar el metabolismo de carcinógenos exógenos, potencialmente contribuyendo a cáncer colorrectal y otros cánceres gastrointestinales.

Es importante notar que aunque estas asociaciones son estadísticamente significativas, el riesgo absoluto de desarrollar cualquier cáncer específico sigue siendo relativamente bajo en personas individuales con MASLD. Sin embargo, dado que MASLD afecta a aproximadamente el 38% de la población adulta mundial, incluso pequeños aumentos en riesgo relativo se traducen en un número sustancial de casos de cáncer atribuibles a MASLD a nivel poblacional.

MASLD como enfermedad sistémica: implicaciones clínicas

El reconocimiento de MASLD como enfermedad multisistémica tiene profundas implicaciones para el manejo clínico:

1. Evaluación cardiovascular: Toda persona con MASLD debe ser evaluada para factores de riesgo cardiovascular y considerar estratificación de riesgo cardiovascular (usando, por ejemplo, calculadoras de riesgo a 10 años). El manejo agresivo de factores de riesgo cardiovascular (control de presión arterial, estatinas para dislipidemia, antiagregantes cuando indicados) es tan importante como tratar el hígado mismo.

2. Vigilancia renal: Monitorear función renal (creatinina sérica, tasa de filtración glomerular estimada) y albuminuria en personas con MASLD, especialmente aquellos con MASH o fibrosis. El deterioro de función renal debe disparar intervenciones para retardar progresión (control de presión arterial, inhibidores RAAS, control glucémico).

3. Evaluación respiratoria: En personas con MASLD y síntomas respiratorios (disnea, sibilancias, ronquidos, somnolencia diurna), considerar evaluación para asma, EPOC o apnea obstructiva del sueño. El tratamiento de AOS con presión positiva continua de vías respiratorias (CPAP) puede mejorar tanto síntomas respiratorios como MASLD.

4. Vigilancia oncológica: Adherencia a guías de tamizaje de cáncer apropiadas para edad y sexo (colonoscopia para cáncer colorrectal, mamografía para cáncer de mama, etc.) es particularmente importante en personas con MASLD.

5. Manejo holístico: MASLD no debe manejarse aisladamente por hepatólogos o gastroenterólogos, sino como parte de un enfoque multidisciplinario que involucre medicina interna, cardiología, nefrología, endocrinología, neumología y nutrición.

En resumen, MASLD es una condición verdaderamente sistémica que afecta prácticamente todos los órganos principales: corazón, riñones, pulmones, sistema vascular, tracto gastrointestinal y más. Esta naturaleza multisistémica significa que MASLD debe considerarse no solo como un problema hepático aislado, sino como un marcador y mediador de disfunción metabólica generalizada que requiere evaluación y manejo integral. El hígado graso es la “punta del iceberg” visible de un estado de alteración metabólica profunda que, si no se aborda, eventualmente manifestará sus consecuencias en múltiples sistemas orgánicos.

---

DIAGNÓSTICO: DEL INVASIVO AL POINT-OF-CARE

Durante décadas, la biopsia hepática ha sido considerada el “estándar de oro” para el diagnóstico y estadificación de MASLD/MASH. La biopsia permite visualizar directamente la arquitectura hepática bajo el microscopio, identificar esteatosis, inflamación, balonamiento hepatocelular y cuantificar el grado de fibrosis según sistemas de clasificación validados (como el sistema NASH-CRN que clasifica fibrosis de F0 a F4). Sin embargo, la biopsia hepática tiene limitaciones significativas que han impulsado la búsqueda de métodos diagnósticos no invasivos.

Las limitaciones de la biopsia hepática

Aunque informativa, la biopsia hepática presenta múltiples problemas:

1. Invasividad y riesgos: La biopsia requiere insertar una aguja a través de la pared abdominal hasta el hígado para obtener un cilindro de tejido. Aunque generalmente segura, conlleva riesgos: dolor (en ~30-50% de pacientes), sangrado (0.5-1%), perforación de órganos adyacentes (<0.1%) y, raramente, muerte (aproximadamente 1 en 10,000 procedimientos).

2. Error de muestreo: El hígado es un órgano grande (~1,500 gramos) y la biopsia típicamente obtiene solo 15-25 mg de tejido (aproximadamente 1/50,000 del órgano total). Dado que MASLD puede ser heterogénea (con áreas de mayor o menor esteatosis y fibrosis), existe riesgo de que la pequeña muestra obtenida no sea representativa del hígado completo. Estudios han demostrado que hasta 25-33% de biopsias pueden clasificar erróneamente el estadio de fibrosis debido a error de muestreo.

3. Variabilidad interobservador: Incluso cuando los patólogos observan la misma muestra, puede haber desacuerdo en la clasificación de NASH o estadio de fibrosis en hasta 20-30% de casos, especialmente en estadios intermedios de fibrosis (F2-F3).

4. Costo y accesibilidad: La biopsia hepática requiere personal entrenado (radiólogos intervencionistas o hepatólogos), equipo especializado y análisis patológico, con costos que oscilan entre $2,000-5,000 USD por procedimiento en países desarrollados. En países de bajos recursos, el acceso puede ser extremadamente limitado.

5. Imposibilidad de repetición frecuente: Dado su naturaleza invasiva, la biopsia no puede realizarse frecuentemente para monitorear progresión o respuesta a tratamiento. Repetir biopsias cada 1-2 años sería impracticable.

Estas limitaciones han motivado el desarrollo intenso de métodos diagnósticos no invasivos que puedan identificar MASLD, distinguir MASLD simple de MASH, y especialmente estadificar la fibrosis hepática, dado que el grado de fibrosis es el predictor más importante de pronóstico.

Biomarcadores sanguíneos: del simple al complejo

Los biomarcadores sanguíneos representan la aproximación no invasiva más accesible y económica. Estos pueden clasificarse en varias categorías:

Biomarcadores simples basados en parámetros de rutina

FIB-4 (Fibrosis-4 Index): Es el biomarcador más ampliamente validado y utilizado. Se calcula con una fórmula que incluye edad, niveles de transaminasas (AST y ALT) y conteo de plaquetas:

FIB-4 = (Edad × AST) / (Plaquetas × √ALT)

• FIB-4 < 1.3: Alta probabilidad de fibrosis ausente o leve (F0-F1), valor predictivo negativo ~90%
• FIB-4 > 2.67: Alta probabilidad de fibrosis avanzada (F3-F4), valor predictivo positivo ~60-80%
• FIB-4 1.3-2.67: Zona indeterminada, requiere pruebas adicionales

FIB-4 tiene la ventaja de usar solo pruebas de laboratorio rutinarias disponibles en cualquier hospital. Sin embargo, puede ser menos preciso en adultos jóvenes (<35 años) o muy mayores (>65 años), en quienes los puntos de corte deben ajustarse.

APRI (AST to Platelet Ratio Index): Otro índice simple que solo requiere AST y plaquetas:

APRI = (AST / límite superior normal) × 100 / Plaquetas

Aunque útil, APRI generalmente tiene menor precisión que FIB-4 en MASLD y se usa menos frecuentemente.

NFS (NAFLD Fibrosis Score): Una calculadora que incorpora seis variables: edad, IMC, diabetes/glucosa alterada en ayuno, plaquetas, albúmina y relación AST/ALT. Es más complejo que FIB-4 pero puede ofrecer mejor precisión en algunas poblaciones:

• NFS < -1.455: Baja probabilidad de fibrosis avanzada
• NFS > 0.676: Alta probabilidad de fibrosis avanzada
• NFS -1.455 a 0.676: Zona indeterminada

Biomarcadores patentados de fibrosis

ELF (Enhanced Liver Fibrosis test): Combina tres marcadores directos de recambio de matriz extracelular medidos en suero:

• Ácido hialurónico (HA): un componente de matriz extracelular cuyo nivel sérico aumenta con fibrosis
• Propéptido aminoterminal del procolágeno III (PIIINP): producto de síntesis de colágeno tipo III
• Inhibidor tisular de metaloproteinasas 1 (TIMP-1): regulador de enzimas que degradan matriz

Los niveles se combinan en un algoritmo para generar un score ELF. En MASLD:

• ELF < 9.8: Bajo riesgo de fibrosis avanzada
• ELF ≥ 9.8: Riesgo aumentado de fibrosis avanzada

ELF tiene buen rendimiento para detectar fibrosis avanzada (AUROC ~0.80-0.87) y ha demostrado valor pronóstico: scores altos de ELF predicen progresión a eventos hepáticos (cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular) y mortalidad.

FibroTest/FibroSure: Panel que incluye α2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, GGT (gamma-glutamil transferasa), bilirrubina total y edad y sexo del paciente. Ampliamente validado en hepatitis viral, también tiene utilidad en MASLD, aunque su rendimiento puede ser menor que ELF específicamente para MASLD.

Biomarcadores de actividad de enfermedad (MASH vs. MASLD simple)

Mientras que los biomarcadores anteriores se enfocan en fibrosis, otros intentan distinguir MASH (esteatohepatitis activa) de esteatosis simple:

CK-18 (Citoqueratina-18): Es una proteína estructural de hepatocitos que se libera al suero durante apoptosis (muerte celular). Los niveles elevados de fragmentos de CK-18 (especialmente M30 y M65) se asocian con presencia de MASH. Sin embargo, su utilidad clínica es limitada por solapamiento significativo entre grupos y falta de estandarización entre ensayos.

Scores combinados avanzados

Investigación reciente ha desarrollado algoritmos que combinan múltiples biomarcadores y parámetros clínicos para mejorar precisión:

NIS4 (NAFLD Improved Score with 4 variables): Combina marcadores de colágeno y diabetes:

• Variantes genéticas (PNPLA3)
• Marcadores séricos (diabetes tipo 2, ELF)
• Características demográficas (sexo, edad)

Ha demostrado excelente rendimiento para identificar pacientes en riesgo de progresión, especialmente cuando se combina con elastografía.

NIS2+ (NAFLD Improved Score 2+): Evolución de NIS4, incorpora biomarcadores adicionales de inflamación y fibrosis. Tiene la ventaja de no requerir genotipificación, haciéndolo más accesible.

MASEF (MAFLD fibrosis Score): Específicamente desarrollado para la nueva nomenclatura de MASLD, combina:

• Edad
• Sexo
• Diabetes tipo 2
• ALT
• Albúmina
• Conteo de plaquetas

Estudios de validación han mostrado AUROC de 0.81-0.85 para detectar fibrosis avanzada, comparable a FIB-4 y NFS.

FNI (Fibrosis-Necroinflammation Index): Intenta capturar simultáneamente fibrosis e inflamación combinando marcadores séricos de daño hepatocelular y turnover de matriz.

Métodos de imagenología: visualizando el hígado sin biopsia

Los métodos de imagen han revolucionado la evaluación no invasiva de MASLD, permitiendo tanto detección de esteatosis como cuantificación de fibrosis.

Ultrasonido convencional

El ultrasonido (ecografía) abdominal es frecuentemente la primera modalidad de imagen utilizada. Un hígado graso aparece “brillante” o “ecogénico” en ultrasonido debido a la mayor reflexión de ondas sonoras por los lípidos acumulados. Sin embargo, el ultrasonido convencional tiene limitaciones importantes:

• Subjetividad: La interpretación depende del operador y del radiólogo
• Sensibilidad limitada: Solo detecta esteatosis cuando está presente en >20-30% de hepatocitos
• No cuantitativo: Clasifica esteatosis cualitativamente (leve, moderada, severa) sin medición precisa
• No detecta fibrosis: El ultrasonido convencional no puede evaluar fibrosis excepto en cirrosis muy avanzada con signos indirectos (superficie nodular, esplenomegalia, ascitis)

A pesar de estas limitaciones, el ultrasonido sigue siendo útil como herramienta de tamizaje inicial debido a su amplia disponibilidad, bajo costo y ausencia de radiación.

Elastografía por ultrasonido: FibroScan/VCTE

La elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE, Vibration-Controlled Transient Elastography), comercialmente conocida como FibroScan, mide la rigidez hepática, que se correlaciona con fibrosis. El dispositivo genera ondas de vibración de baja frecuencia que se propagan a través del hígado; la velocidad de propagación (medida en kilopascales, kPa) es mayor en hígados fibróticos (más rígidos) que en hígados normales (más elásticos).

Puntos de corte típicos en MASLD:

• < 7 kPa: Fibrosis ausente o leve (F0-F1)
• 7-10 kPa: Fibrosis moderada probable (F2)
• 10-14 kPa: Fibrosis significativa probable (F3)
• > 14 kPa: Cirrosis probable (F4)

FibroScan también incorpora CAP (Controlled Attenuation Parameter), que cuantifica esteatosis hepática:

• CAP < 238 dB/m: Esteatosis ausente o leve (<33% hepatocitos)
• CAP 238-260 dB/m: Esteatosis moderada (33-66%)
• CAP > 260 dB/m: Esteatosis severa (>66%)

Ventajas de FibroScan:

• Rápido (~5 minutos), no invasivo, sin dolor
• Reproducible
• Puede usarse repetidamente para monitorear progresión o respuesta a tratamiento
• AUROC para detectar fibrosis avanzada: ~0.84-0.89

Limitaciones:

• Puede fallar o dar resultados no confiables en personas con obesidad severa (IMC >35-40 kg/m²), aunque sondas XL especiales mejoran esto
• Ascitis (líquido en abdomen) interfiere con las mediciones
• Inflamación aguda del hígado puede aumentar transitoriamente la rigidez, sobrestimando fibrosis
• No diferencia bien estadios intermedios de fibrosis (F2 vs F3)
• Requiere equipo especializado costoso (~$50,000-100,000 USD)

Existen otras tecnologías de elastografía por ultrasonido (ARFI – Acoustic Radiation Force Impulse, SWE – Shear Wave Elastography) que pueden integrarse en máquinas de ultrasonido convencionales, potencialmente aumentando accesibilidad.

Resonancia magnética: el estándar cuantitativo

La resonancia magnética (RM) ofrece las técnicas de imagen más precisas para cuantificar tanto esteatosis como fibrosis, aunque con mayor costo y menor disponibilidad.

MRI-PDFF (Magnetic Resonance Imaging – Proton Density Fat Fraction): Es la técnica más precisa para cuantificar esteatosis hepática. Mide directamente la fracción de protones en el hígado que residen en triglicéridos vs. agua, proporcionando un porcentaje exacto de contenido graso hepático:

• PDFF < 5%: Sin esteatosis
• PDFF 5-10%: Esteatosis leve
• PDFF 10-20%: Esteatosis moderada
• PDFF > 20%: Esteatosis severa

MRI-PDFF es altamente reproducible (variabilidad <1%), puede detectar cambios pequeños en contenido graso, y se considera el estándar de referencia no invasivo para ensayos clínicos de terapias para MASLD.

MRE (Magnetic Resonance Elastography): Similar en principio a FibroScan pero usando resonancia magnética. Un dispositivo externo genera vibraciones mecánicas que se propagan a través del hígado; la RM detecta el desplazamiento de tejido y calcula rigidez hepática (medida en kPa).

MRE tiene varias ventajas sobre VCTE:

• Mayor precisión: AUROC para fibrosis avanzada ~0.92-0.96 (superior a FibroScan)
• No afectada por obesidad o ascitis: Puede obtener mediciones en pacientes donde FibroScan falla
• Mide todo el hígado: VCTE mide un volumen pequeño; MRE evalúa todo el órgano

Puntos de corte típicos para MRE en MASLD:

• < 2.5 kPa: Sin fibrosis significativa
• 2.5-3.5 kPa: Fibrosis posible (≥F2)
• 3.5-4.5 kPa: Fibrosis avanzada probable (≥F3)
• > 4.5 kPa: Cirrosis probable (F4)

Limitaciones de RM:

• Costo: Una MRI-PDFF más MRE puede costar $1,500-3,000 USD
• Disponibilidad limitada: Requiere máquinas de RM y software especializado no disponibles en muchos centros
• Tiempo: El estudio completo toma 30-45 minutos
• Contraindicaciones: No puede usarse en personas con ciertos implantes metálicos, marcapasos, claustrofobia severa

Modelos combinados: biomarcadores + imagen

Reconociendo que ninguna prueba individual es perfecta, se han desarrollado algoritmos combinados que usan secuencialmente biomarcadores sanguíneos e imagenología para maximizar precisión mientras minimizan costo.

Algoritmo de dos pasos (EASL/AGA recommendations):

1. Paso 1 – Tamizaje con biomarcador simple (FIB-4 o NFS):
   • Bajo riesgo → Seguimiento rutinario, repetir en 2-3 años
   • Alto riesgo → Proceder a paso 2
   • Indeterminado → Proceder a paso 2
2. Paso 2 – Confirmación con elastografía (FibroScan o MRE):
   • Confirma o excluye fibrosis avanzada
   • Guía necesidad de biopsia en casos ambiguos

Este enfoque escalonado tiene excelente rendimiento: valor predictivo negativo >95% (casi nunca pierde casos de fibrosis avanzada) mientras reduce necesidad de pruebas costosas o biopsias.

FAST Score (FibroScan-AST): Combina rigidez hepática por FibroScan, CAP y niveles de AST en un algoritmo para identificar MASH fibrótica (MASH con fibrosis ≥F2). Score desarrollado y validado para ensayos clínicos:

• FAST < 0.35: Baja probabilidad de MASH activa con fibrosis
• FAST > 0.67: Alta probabilidad de MASH activa con fibrosis

MAST Score (MRI-AST): Similar a FAST pero usando MRI-PDFF y MRE en lugar de FibroScan. Combina:

• MRI-PDFF (esteatosis)
• MRE (rigidez/fibrosis)
• AST (daño hepatocelular)

Tiene excelente precisión para MASH fibrótica (AUROC ~0.93) pero su alto costo limita uso rutinario fuera de investigación.

MEFIB Score: Combina MRE con FIB-4 para mejorar detección de fibrosis avanzada, demostrando AUROC >0.90 en múltiples cohortes de validación.

Point-of-care testing: llevando el diagnóstico al consultorio

Una limitación de muchos biomarcadores avanzados (ELF, FibroTest) es que requieren enviar muestras a laboratorios especializados, con resultados disponibles días o semanas después. El point-of-care testing (POCT) busca proporcionar resultados inmediatos en el consultorio médico o incluso en la comunidad, similar a cómo se mide glucosa con glucómetros portátiles.

SomaSignal® tests: Son pruebas de sangre capilar (obtenida con punción de dedo) que miden múltiples biomarcadores simultáneamente usando tecnología de proteómica (aptámeros), proporcionando scores de fibrosis en ~15 minutos. Estudios piloto han mostrado rendimiento comparable a biomarcadores convencionales, pero aún no ampliamente disponibles.

Liver Function Quantitative Test (LiMAx): Mide la capacidad funcional hepática mediante administración de ¹³C-metacetina y medición de ¹³CO₂ en aire exhalado. Aunque principalmente usado para evaluación preoperatoria en cirugía hepática, está siendo explorado como POCT para capacidad funcional en MASLD.

Dispositivos de ultrasonido portátil con elastografía: Nuevas generaciones de dispositivos de ultrasonido del tamaño de una tableta están incorporando capacidades de elastografía por ondas de corte, potencialmente permitiendo evaluación de rigidez hepática en atención primaria o zonas rurales.

NIS2+ como POCT: Este score, que no requiere genotipificación y usa biomarcadores relativamente simples, está siendo adaptado para plataformas point-of-care donde los resultados pueden generarse en consultorio.

El POCT es particularmente prometedor para países de bajos y medianos ingresos donde el acceso a laboratorios especializados, FibroScan y resonancia magnética es extremadamente limitado. Un dispositivo portátil que pueda identificar fibrosis avanzada usando una gota de sangre podría revolucionar el tamizaje y diagnóstico de MASLD en estas poblaciones, donde la prevalencia de MASLD está aumentando rápidamente con la adopción de dietas occidentalizadas y estilos de vida sedentarios.

Estrategia diagnóstica práctica: ¿quién, cuándo, cómo?

Dada la alta prevalencia de MASLD (38% de adultos), no es factible ni necesario evaluar a toda la población. Las guías actuales recomiendan:

¿A quién evaluar para MASLD?

• Personas con diabetes tipo 2 o prediabetes
• Personas con obesidad (IMC ≥30) o sobrepeso con factores de riesgo metabólicos
• Personas con síndrome metabólico (≥3 componentes)
• Incidentaloma: hallazgo de hígado graso en imagen realizada por otra razón
• Elevación persistente de transaminasas sin otra causa

¿Cómo evaluar?

Paso 1 – Confirmar MASLD:

• Ultrasonido abdominal o calcular FLI (Fatty Liver Index) basado en parámetros clínicos
• Excluir otras causas de enfermedad hepática (consumo significativo de alcohol, hepatitis viral, medicamentos hepatotóxicos, enfermedad hepática autoinmune)

Paso 2 – Estratificar riesgo de fibrosis:

• Calcular FIB-4 (o NFS)
• Si FIB-4 bajo (<1.3) → Bajo riesgo, reevaluar en 2-3 años
• Si FIB-4 alto (>2.67) o indeterminado → Proceder a paso 3

Paso 3 – Confirmar fibrosis:

• Elastografía (FibroScan preferiblemente, o elastografía por ultrasonido si disponible)
• Si rigidez < 8 kPa → Fibrosis poco probable
• Si rigidez > 12 kPa → Fibrosis avanzada probable, referir a hepatólogo
• Si 8-12 kPa (zona gris) → Considerar segunda modalidad (ELF, MRE) o referir a hepatólogo

Paso 4 – Decisión sobre biopsia:

• Generalmente reservada para:
  • Casos con pruebas no invasivas discordantes
  • Diagnóstico diferencial incierto (posible otra enfermedad hepática coexistente)
  • Elegibilidad para ensayos clínicos que requieren confirmación histológica
  • Potenciales candidatos a terapias farmacológicas donde confirmación de MASH es necesaria

Monitoreo:

• MASLD sin fibrosis significativa: repetir FIB-4 cada 2-3 años
• Fibrosis significativa (F2-F3): elastografía cada 12-24 meses
• Cirrosis (F4): vigilancia de varices esofágicas (endoscopia), carcinoma hepatocelular (ultrasonido + alfafetoproteína cada 6 meses)

Tabla comparativa de métodos diagnósticos

---

En resumen, la era moderna del diagnóstico de MASLD se caracteriza por un arsenal creciente de herramientas no invasivas que, cuando se usan apropiadamente en algoritmos escalonados, pueden identificar fibrosis avanzada con alta precisión mientras reservan la biopsia hepática para casos seleccionados donde es verdaderamente necesaria. El futuro cercano probablemente verá la incorporación de inteligencia artificial, biomarcadores multi-ómicos (genómicos, proteómicos, metabolómicos) y tecnologías point-of-care que democratizarán el acceso al diagnóstico preciso incluso en entornos de recursos limitados.

---

TRATAMIENTO: DE ESTILO DE VIDA A TERAPIAS DIRIGIDAS

Hasta hace muy poco, el manejo de MASLD/MASH se limitaba exclusivamente a modificaciones de estilo de vida (dieta, ejercicio, pérdida de peso), sin opciones farmacológicas aprobadas específicamente para la enfermedad. Esta situación cambió dramáticamente en marzo de 2024, cuando la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos aprobó resmetirom, el primer medicamento específicamente indicado para MASH. Esta aprobación marca un hito histórico y abre una nueva era terapéutica.

Sin embargo, las modificaciones de estilo de vida siguen siendo la piedra angular del tratamiento y, de hecho, pueden ser más efectivas que cualquier medicamento disponible cuando se implementan exitosamente. Exploraremos tanto las intervenciones de estilo de vida como las terapias farmacológicas emergentes.

Modificaciones de estilo de vida: la base del tratamiento

Pérdida de peso: el tratamiento más efectivo

La pérdida de peso es la intervención más efectivamente documentada para mejorar MASLD/MASH. Múltiples estudios con biopsias seriadas han demostrado que:

• 3-5% de pérdida de peso: Reduce significativamente esteatosis hepática
• 7-10% de pérdida de peso: Puede resolver MASH (eliminar inflamación y balonamiento) en ~25-50% de personas
• >10% de pérdida de peso: Puede resolver MASH en hasta 90% de personas e incluso regresión de fibrosis en ~40-50%

Estos datos subrayan que la pérdida de peso sustancial no solo mejora esteatosis (acumulación de grasa), sino que puede revertir el daño inflamatorio activo e incluso la fibrosis, que previamente se consideraba irreversible en estadios avanzados.

El mecanismo es multifactorial: la pérdida de peso reduce resistencia a insulina, disminuye flujo de ácidos grasos libres al hígado, reduce inflamación sistémica, mejora función mitocondrial y reduce estrés oxidativo. Esencialmente, ataca simultáneamente múltiples componentes del modelo de “hit múltiple”.

¿Cómo lograr pérdida de peso sostenida? Esta es la pregunta crítica, dado que la mayoría de personas recuperan peso perdido en 1-2 años. Estrategias basadas en evidencia incluyen:

• Déficit calórico moderado: Reducción de 500-750 kcal/día para perder 0.5-1 kg/semana
• Modificación conductual: Automonitoreo de ingesta, establecimiento de metas, apoyo social
• Actividad física regular: No solo quema calorías sino que mejora sensibilidad a insulina independientemente de pérdida de peso
• Intervenciones intensivas: Programas estructurados con nutricionistas, psicólogos conductuales

Composición dietética: ¿qué comer importa tanto como cuánto comer?

Aunque el balance energético (calorías consumidas vs. gastadas) es el determinante fundamental de peso, la composición de la dieta puede tener efectos adicionales sobre MASLD independientes de pérdida de peso.

Dieta mediterránea: Es el patrón dietético más estudiado y recomendado. Caracterizado por:

• Alto consumo de vegetales, frutas, legumbres, nueces, granos enteros
• Aceite de oliva como grasa principal
• Consumo moderado de pescado y aves
• Bajo consumo de carnes rojas, productos procesados y azúcares refinados
• Consumo moderado de vino tinto (opcional)

Estudios han demostrado que adherencia a dieta mediterránea se asocia con reducción de esteatosis hepática, mejora en sensibilidad a insulina y reducción de inflamación, incluso sin pérdida de peso significativa. Los mecanismos propuestos incluyen: alto contenido de ácidos grasos monoinsaturados (del aceite de oliva), ácidos grasos omega-3 (del pescado), polifenoles antioxidantes y antiinflamatorios, y fibra que modula microbioma intestinal.

Restricción de carbohidratos: Dietas bajas en carbohidratos (especialmente restricción de azúcares simples y carbohidratos refinados) pueden reducir rápidamente esteatosis hepática. El mecanismo involucra reducción de lipogénesis de novo (menor sustrato de carbohidratos para conversión en grasa) y menor estimulación de insulina (que promueve almacenamiento de grasa).

Estudios comparativos sugieren que tanto dietas bajas en carbohidratos como bajas en grasa pueden ser efectivas para MASLD cuando resultan en pérdida de peso, pero dietas bajas en carbohidratos pueden tener ventaja específica para reducir grasa hepática y mejorar marcadores metabólicos.

Restricción de fructosa: La fructosa (azúcar presente en bebidas azucaradas, jugos de fruta, alimentos procesados) es particularmente lipogénica. A diferencia de la glucosa, la fructosa se metaboliza principalmente en el hígado donde estimula fuertemente lipogénesis de novo vía activación de ChREBP. Reducir consumo de fructosa (especialmente bebidas azucaradas) puede reducir esteatosis rápidamente.

Ayuno intermitente: Patrones de alimentación con restricción de tiempo (como comer solo en ventanas de 8-10 horas) han mostrado beneficios en estudios pequeños, aunque evidencia en MASLD específicamente es limitada. Los mecanismos potenciales incluyen períodos prolongados de estado de ayuno que favorecen oxidación de grasa en vez de almacenamiento, y posibles efectos sobre ritmos circadianos metabólicos.

Actividad física: más que calorías quemadas

El ejercicio regular tiene efectos profundos sobre MASLD más allá de su contribución a balance energético negativo:

Ejercicio aeróbico: (caminar vigoroso, trotar, ciclismo, natación)

• 150-200 minutos/semana de intensidad moderada reduce esteatosis hepática ~20-30%
• Mejora sensibilidad a insulina muscular y hepática
• Reduce inflamación sistémica
• Puede reducir grasa hepática incluso sin pérdida de peso corporal, probablemente por aumento en oxidación de ácidos grasos

Ejercicio de resistencia: (pesas, bandas de resistencia)

• Aumenta masa muscular, que es un reservorio importante de captación de glucosa
• Mejora sensibilidad a insulina
• Combinado con aeróbico puede ser superior a aeróbico solo

Ejercicio de alta intensidad por intervalos (HIIT): Alterna períodos cortos de ejercicio muy intenso con recuperación. Emergiendo evidencia de que puede ser tan efectivo como ejercicio aeróbico tradicional con menos tiempo requerido, aunque estudios específicos en MASLD son limitados.

Recomendaciones actuales: ≥150 minutos/semana de actividad aeróbica de intensidad moderada, más 2-3 sesiones/semana de entrenamiento de resistencia.

Reducción de alcohol: incluso cantidades “seguras” importan

Aunque MASLD por definición excluye consumo excesivo de alcohol, existe evidencia de que incluso consumo leve a moderado puede empeorar la progresión. Estudios han mostrado que personas con MASLD que consumen alcohol (incluso dentro de límites “seguros” de <20g/día mujeres, <30g/día hombres) tienen mayor riesgo de progresión a fibrosis avanzada.

La recomendación más conservadora es abstinencia completa en personas con MASLD, especialmente aquellos con MASH o fibrosis significativa. Para personas con MASLD simple que eligen consumir alcohol, limitar a cantidades mínimas y evitar consumo diario.

Manejo de comorbilidades metabólicas

Control glucémico en diabetes: Mantener HbA1c < 7% (o individualizado según comorbilidades) no solo reduce complicaciones de diabetes sino que puede mejorar MASLD. La elección de agente antidiabético importa, como veremos en la sección farmacológica.

Control de presión arterial: Mantener PA < 130/80 mmHg usando preferentemente inhibidores RAAS (IECA o ARA-II), que pueden tener beneficios adicionales sobre MASLD más allá de control de presión.

Manejo de dislipidemia: Estatinas son seguras en MASLD (a pesar de preocupaciones previas) y deben usarse para reducir riesgo cardiovascular. La mayoría de guías recomiendan estatinas de intensidad moderada a alta en personas con MASLD y riesgo cardiovascular elevado.

Resmetirom: el primer fármaco aprobado

En marzo de 2024, la FDA aprobó resmetirom (nombre comercial: Rezdiffra®) para el tratamiento de MASH no cirrótico con fibrosis moderada a avanzada (F2-F3). Esta aprobación, basada en el ensayo clínico de fase 3 MAESTRO-NASH, representa un hito histórico.

Mecanismo de acción: Resmetirom es un agonista selectivo del receptor β de hormona tiroidea (THR-β). Los receptores de hormona tiroidea regulan metabolismo lipídico y glucídico. THR-β se expresa abundantemente en hígado (mientras que THR-α se expresa más en corazón). Al activar selectivamente THR-β, resmetirom:

• Reduce lipogénesis de novo: Suprime expresión de SREBP-1c y enzimas lipogénicas
• Aumenta oxidación de ácidos grasos: Estimula β-oxidación mitocondrial y peroxisomal
• Reduce síntesis y secreción de VLDL: Disminuye triglicéridos y colesterol LDL circulantes
• Efectos anti fibróticos: Reduce activación de células estrelladas hepáticas y expresión de genes profibróticos

Eficacia en MAESTRO-NASH:

• Resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis: 29-30% con resmetirom vs. 10% con placebo
• Mejoría ≥1 estadio de fibrosis sin empeoramiento de MASH: 25-26% con resmetirom vs. 14% con placebo
• Reducción de grasa hepática (MRI-PDFF): -30% a 36% con resmetirom vs. -5% con placebo
• Reducción de colesterol LDL: -15% a -20%

Dosis: 80 mg o 100 mg una vez al día

Efectos adversos:

• Diarrea: ~20-25% (generalmente leve a moderada)
• Náusea: ~15%
• Prurito: ~10%
• Elevación de transaminasas: Puede ocurrir pero generalmente transitoria
• En estudios de extensión a largo plazo, generalmente bien tolerado

Indicación aprobada: MASH con fibrosis F2 o F3 (moderada a avanzada). No aprobado para F4/cirrosis debido a falta de datos de seguridad suficientes en esta población.

Limitaciones: Aunque resmetirom muestra beneficios claros, las tasas de respuesta son modestas (~30% logran resolución de MASH), sugiriendo que no todos los pacientes responden. Además, el costo (estimado ~$48,000-60,000 USD/año en Estados Unidos) limita accesibilidad. Aun así, representa una prueba de concepto de que MASH es farmacológicamente tratable y abre la puerta a múltiples terapias en desarrollo.

Agonistas del receptor de GLP-1: del control glucémico al hígado graso

Los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA), inicialmente desarrollados para diabetes tipo 2, han emergido como tratamientos altamente prometedores para MASLD/MASH debido a sus potentes efectos sobre pérdida de peso, sensibilidad a insulina y metabolismo hepático.

Mecanismo de acción: GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón) es una hormona intestinal que:

• Estimula secreción de insulina dependiente de glucosa (efecto incretina)
• Suprime secreción de glucagón
• Retrasa vaciamiento gástrico
• Reduce apetito y aumenta saciedad a nivel del sistema nervioso central

Agentes disponibles:

• Liraglutide (Victoza®, Saxenda®): Inyección subcutánea diaria
• Semaglutide (Ozempic®, Wegovy®): Inyección subcutánea semanal
• Dulaglutide, exenatide: Otros GLP-1RA con menos datos en MASLD

Evidencia en MASLD:

Liraglutide: El ensayo LEAN demostró que liraglutide 1.8 mg/día resultó en resolución de MASH (sin empeoramiento de fibrosis) en 39% vs. 9% con placebo después de 48 semanas. Sin embargo, no demostró mejoría significativa de fibrosis.

Semaglutide: Múltiples ensayos en curso, pero datos preliminares sugieren:

• Reducción de grasa hepática (MRI-PDFF) de ~30-40%
• Pérdida de peso de ~10-15%
• Posible resolución de MASH en ~40-60% (datos de estudios de fase 2)
• Ensayo de fase 3 (ESSENCE) resultados esperados en 2025-2026

La ventaja principal de GLP-1RA es que inducen pérdida de peso sustancial (liraglutide ~5-8%, semaglutide ~10-15% del peso corporal), que como vimos es la intervención más efectiva para MASLD. Además, mejoran control glucémico en personas con diabetes, beneficiando dos condiciones simultáneamente.

Limitaciones:

• Efectos gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea) en 30-50%, aunque generalmente mejoran con el tiempo
• Administración inyectable (aunque versiones orales de semaglutide existen)
• Costo elevado (~$900-1,500 USD/mes sin seguro)
• Requieren uso continuo; al suspender, peso tiende a recuperarse

Agonistas duales y triples: tirzepatide y más allá

La siguiente evolución son agonistas de múltiples receptores incretínicos:

Tirzepatide (Mounjaro®, Zepbound®): Es un agonista dual GIP/GLP-1 (activa receptores de GIP – polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa – y GLP-1). Aprobado para diabetes tipo 2 y obesidad, produce:

• Pérdida de peso aún mayor que semaglutide (~15-22% del peso corporal en dosis altas)
• Mejoras profundas en control glucémico
• Reducción de marcadores inflamatorios

Aunque no hay ensayos de fase 3 completados específicamente en MASH, los efectos sobre peso y metabolismo sugieren potencial significativo. Estudios en curso evaluarán específicamente resolución de MASH y regresión de fibrosis.

Agonistas triples GIP/GLP-1/glucagón: En desarrollo preclínico y clínico temprano, activando tres vías hormonales simultáneamente para efectos metabólicos aún más potentes.

Agonistas de PPAR: atacando metabolismo lipídico y glucídico

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción nucleares que regulan expresión de genes involucrados en metabolismo de lípidos, glucosa e inflamación. Existen tres isoformas: PPARα, PPARγ y PPARδ.

Agonistas de PPARα: (como fibratos usados para hipertrigliceridemia)

• Aumentan oxidación de ácidos grasos
• Reducen triglicéridos
• Tienen efectos modestos en MASLD en monoterapia

Agonistas de PPARγ: (como pioglitazona, una tiazolidinediona usada en diabetes)

• Mejoran sensibilidad a insulina
• Reducen esteatosis e inflamación hepática
• Pioglitazona ha demostrado en ensayos (como PIVENS) resolución de MASH en ~50% vs. 19% placebo
• Limitaciones: Ganancia de peso (~3-4 kg), retención de líquidos, aumento de fracturas óseas en mujeres, posible aumento de riesgo de cáncer de vejiga (controversial)
• No aprobada específicamente para MASH pero frecuentemente usada off-label en personas con diabetes y MASH

Agonistas duales y pan-PPAR:

• Lanifibranor: Agonista pan-PPAR (α, γ, δ). Ensayos de fase 2 (NATIVE) mostraron resolución de MASH en 55% vs. 33% placebo, con regresión de fibrosis en 48% vs. 29%. Actualmente en fase 3.
• Elafibranor: Agonista dual PPARα/δ. Inicialmente prometedor pero falló demostrar beneficio estadísticamente significativo en resolución de MASH en fase 3 (estudio RESOLVE-IT) y desarrollo fue discontinuado.
• Saroglitazar: Agonista PPARα/γ aprobado en India para dislipidemia diabética. Datos preliminares en MASLD son prometedores pero ensayos de fase 3 están en curso.

Análogos de FGF21 y agonistas del receptor de FGF

FGF21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21) es una hormona metabólica producida principalmente por el hígado durante ayuno que:

• Aumenta oxidación de ácidos grasos
• Mejora sensibilidad a insulina
• Aumenta gasto energético
• Reduce inflamación

Pegbelfermin: Análogo de FGF21 pegilado (modificado para mayor duración de acción). Ensayos de fase 2 mostraron reducción significativa de grasa hepática y biomarcadores de fibrosis, pero desarrollo fue pausado por efectos adversos (diarrea, náusea, elevación de transaminasas).

Efruxifermin: Agonista del receptor de FGF21 modificado. Ensayos de fase 2 (BALANCED) mostraron:

• Reducción de grasa hepática (MRI-PDFF) ~70%
• Mejoría de fibrosis en ~41% vs. 20% placebo
• Mejoras sustanciales en lípidos (reducción de triglicéridos ~50%)
• Actualmente en ensayos de fase 3

Los agonistas de FGF21 son particularmente interesantes porque atacan simultáneamente múltiples aspectos de la fisiopatología: esteatosis, inflamación, fibrosis y dislipidemia.

Inhibidores de síntesis de ácidos grasos

Inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC): ACC cataliza el paso limitante en la síntesis de ácidos grasos (lipogénesis de novo). Inhibirla debería reducir producción de grasa hepática.

Firsocostat: Inhibidor dual de ACC1 y ACC2. Ensayos de fase 2 mostraron reducción de esteatosis pero también elevación paradójica de triglicéridos plasmáticos (probablemente porque los ácidos grasos no convertidos en grasa en el hígado son liberados a circulación). Desarrollo como monoterapia fue descontinuado, pero está siendo evaluado en combinación con otros agentes.

Inhibidores de ácido graso sintasa (FASN): FASN cataliza la síntesis de palmitato a partir de malonil-CoA. Inhibidores están en desarrollo preclínico.

La lección de estos programas es que simplemente bloquear lipogénesis puede no ser suficiente si no se acompaña de aumento en oxidación o exportación de lípidos, ya que los lípidos se redistribuyen a otros tejidos o circulación en vez de ser eliminados.

Terapias antiinflamatorias y anti fibróticas

Múltiples agentes dirigidos específicamente a inflamación y fibrosis están en desarrollo:

Agonistas de FXR (receptor farnesoide X): FXR es un receptor nuclear activado por ácidos biliares que regula metabolismo de lípidos, glucosa, inflamación y fibrosis.

• Obeticholic acid (OCA): Mostró en ensayos de fase 3 (REGENERATE) mejoría de fibrosis en ~23% vs. 12% placebo, pero NO demostró resolución significativa de MASH. Desarrollo fue detenido por FDA debido a relación riesgo-beneficio desfavorable (efectos adversos como prurito severo en ~50%, aumento de colesterol LDL) sin demostración clara de beneficio en resultados clínicos.

Inhibidores de ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1): ASK1 es una quinasa activada por estrés oxidativo que promueve inflamación, apoptosis y fibrosis.

• Selonsertib: Prometedor en fase 2 pero falló en fase 3 (STELLAR-3 y STELLAR-4): no demostró mejoría significativa de fibrosis comparado con placebo. Desarrollo discontinuado.

Antagonistas de CCR2/CCR5: Estos receptores de quimiocinas en monocitos/macrófagos median reclutamiento de células inflamatorias al hígado.

• Cenicriviroc: Demostró mejoría de fibrosis en fase 2 pero falló en fase 3 (AURORA): no alcanzó el endpoint primario de mejoría de fibrosis. Desarrollo discontinuado.

Estos fracasos subrayan la complejidad de MASH: atacar una sola vía inflamatoria o fibrótica puede no ser suficiente. El futuro probablemente está en terapias combinadas que ataquen simultáneamente múltiples aspectos de la fisiopatología.

Cirugía bariátrica: la intervención más efectiva en obesidad severa

Para personas con MASLD y obesidad severa (IMC ≥35 kg/m² con comorbilidades, o ≥40 kg/m²), la cirugía bariátrica (bypass gástrico, gastrectomía en manga) produce:

• Pérdida de peso masiva (~25-35% del peso corporal)
• Resolución de MASH en ~80-90% de casos
• Regresión de fibrosis en ~30-40%, incluso fibrosis avanzada
• Resolución o mejoría dramática de diabetes tipo 2 (~80-90%)
• Reducción de mortalidad cardiovascular y por todas las causas

Estudios con biopsias pareadas pre y post cirugía han documentado que la mejoría histológica es sustancial y sostenida, superior a cualquier intervención farmacológica o dietética.

Mecanismos: Más allá de restricción calórica, la cirugía bariátrica produce cambios hormonales profundos (aumento de GLP-1, PYY; reducción de grelina), alteraciones en microbioma intestinal, y mejoras metabólicas que ocurren incluso antes de pérdida de peso significativa.

Limitaciones:

• Invasividad y riesgos quirúrgicos (mortalidad ~0.1-0.5%)
• Complicaciones a largo plazo (deficiencias nutricionales, dumping syndrome, hernias)
• Requiere cambios permanentes de estilo de vida
• Acceso limitado en países de bajos recursos

Guías actuales recomiendan considerar cirugía bariátrica en personas con MASLD/MASH y obesidad severa que no han logrado pérdida de peso suficiente con métodos no quirúrgicos.

Terapias combinadas: el futuro del tratamiento

Dado que MASLD/MASH resulta de múltiples “hits” patofisiológicos paralelos, tiene sentido lógico que las terapias combinadas que ataquen múltiples blancos simultáneamente sean más efectivas que monoterapias.

Combinaciones en evaluación clínica incluyen:

• GLP-1RA + agonistas FGF21 (atacar apetito/peso + metabolismo hepático)
• Agonistas THR-β + GLP-1RA (metabolismo hepático + pérdida de peso)
• Agonistas PPAR + agentes anti fibróticos
• Agentes metabólicos + antiinflamatorios

Esta aproximación de “cóctel” terapéutico es similar a lo que se hace en cáncer, VIH o tuberculosis, donde múltiples agentes con mecanismos complementarios se combinan para máxima eficacia.

Tabla de fármacos en ensayos clínicos para MASLD/MASH

---

Recomendaciones prácticas de tratamiento

Para todo paciente con MASLD:

1. Modificaciones de estilo de vida agresivas: Objetivo de pérdida de peso 7-10% si sobrepeso/obesidad
2. Dieta mediterránea o baja en carbohidratos refinados, restricción de fructosa
3. Ejercicio: ≥150 min/semana aeróbico + 2-3 sesiones resistencia
4. Control estricto de comorbilidades: Diabetes (HbA1c <7%), hipertensión (PA <130/80), dislipidemia (estatinas)
5. Evitar/minimizar alcohol

Para MASLD simple sin fibrosis significativa (F0-F1):

• Estilo de vida como arriba
• Reevaluar con FIB-4 y/o elastografía cada 2-3 años
• Generalmente no se recomiendan farmacoterapias específicas para hígado (excepto manejo de comorbilidades como diabetes)

Para MASH con fibrosis moderada a avanzada (F2-F3):

• Estilo de vida intensivo
• Considerar resmetirom (si disponible y accesible) – única terapia aprobada
• GLP-1RA (semaglutide) si coexiste diabetes o IMC ≥27 kg/m² – dual beneficio
• Pioglitazona si diabetes coexiste – off label pero evidencia sólida
• Considerar ensayos clínicos de terapias emergentes
• Monitoreo cercano: elastografía cada 12 meses

Para cirrosis compensada (F4):

• Estilo de vida
• Tratamiento agresivo de comorbilidades
• Vigilancia de complicaciones: endoscopia para várices, ultrasonido + alfafetoproteína cada 6 meses para carcinoma hepatocelular
• Precaución con farmacoterapias: datos de seguridad limitados en cirrosis; resmetirom no aprobado
• Considerar evaluación para trasplante hepático si descompensación

Para obesidad severa (IMC ≥35-40):

• Todas las anteriores
• Considerar cirugía bariátrica si falla pérdida de peso con métodos no quirúrgicos
• Alternativamente, GLP-1RA o tirzepatide en dosis altas para pérdida de peso

---

En resumen, el panorama terapéutico de MASLD/MASH está experimentando una transformación rápida. Mientras que modificaciones de estilo de vida siguen siendo fundamentales, ahora disponemos de la primera terapia farmacológica aprobada (resmetirom) y un pipeline robusto de agentes en desarrollo que atacan múltiples aspectos de la fisiopatología. La era de combinar pérdida de peso (vía GLP-1RA), modulación metabólica hepática (THR-β, PPAR, FGF21), y posiblemente agentes antiinflamatorios/antifibróticos está emergiendo, ofreciendo esperanza de que MASH pueda convertirse en una condición manejable, reversible y prevenible en las próximas décadas.

---

PERSPECTIVAS FUTURAS Y MEDICINA PERSONALIZADA

El campo de MASLD/MASH está evolucionando rápidamente desde un enfoque de “talla única” hacia paradigmas de medicina de precisión donde el tratamiento se personaliza según el perfil individual de riesgo, fisiopatología y probabilidad de respuesta. Varias tendencias emergentes están configurando el futuro del diagnóstico y tratamiento.

Biomarcadores genéticos para estratificación de riesgo

Como vimos anteriormente, polimorfismos genéticos (especialmente PNPLA3 I148M, TM6SF2 E167K, MBOAT7 y HSD17B13) influyen profundamente en susceptibilidad a MASLD y velocidad de progresión a fibrosis y cirrosis.

La genotipificación de estas variantes podría usarse para:

1. Identificar individuos de muy alto riesgo: Portadores homocigotos de PNPLA3 I148M (I148M/I148M) tienen 12 veces mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Estos individuos podrían beneficiarse de:

• Vigilancia más intensiva (elastografía anual, biomarcadores frecuentes)
• Umbral más bajo para iniciar terapias farmacológicas
• Vigilancia oncológica más temprana

2. Estratificar pronóstico: Calcular “scores de riesgo poligénico” que combinen múltiples variantes genéticas con factores clínicos para predecir probabilidad de progresión a cirrosis en 10-20 años.

3. Predicción de respuesta a terapias: Evidencia emergente sugiere que respuesta a ciertas intervenciones puede variar según genotipo. Por ejemplo, portadores de PNPLA3 I148M podrían responder menos a modificaciones dietéticas solas y requerir farmacoterapia más tempranamente.

4. Desarrollo de terapias dirigidas: La identificación de HSD17B13 como variante protectora ha inspirado el desarrollo de inhibidores de HSD17B13 (actualmente en ensayos clínicos de fase 1-2) que buscan imitar el efecto protector de la variante de pérdida de función. Esta es medicina de precisión en su forma más pura: una observación genética humana traducida directamente en blanco terapéutico.

Actualmente, la genotipificación no es estándar de cuidado en MASLD, pero conforme los costos de secuenciación disminuyen y evidencia de utilidad clínica se acumula, es probable que se incorpore a algoritmos de manejo, especialmente en centros especializados y para decisiones de alto impacto (inicio de terapias costosas, selección para trasplante).

Inteligencia artificial y aprendizaje automático en diagnóstico

La inteligencia artificial (IA) está siendo aplicada a múltiples aspectos del diagnóstico de MASLD:

1. Interpretación automatizada de biopsias: Algoritmos de aprendizaje profundo (deep learning) pueden analizar imágenes de biopsias hepáticas digitalizadas y cuantificar esteatosis, inflamación, balonamiento y fibrosis con precisión comparable o superior a patólogos humanos, con la ventaja de consistencia perfecta (sin variabilidad inter-observador) y análisis cuantitativo continuo en vez de categórico.

2. Análisis de imágenes radiológicas: IA aplicada a:

• MRI: Segmentación automatizada de hígado, cuantificación precisa de PDFF, identificación de patrones sutiles de fibrosis en secuencias T1/T2
• Ultrasonido: Análisis de textura hepática para detectar esteatosis y fibrosis con mayor objetividad que evaluación visual
• CT: Aunque menos usado que MRI/ultrasonido, IA puede extraer características texturales de CT que se correlacionan con esteatosis y fibrosis

3. Integración de datos multi-ómicos: Algoritmos de machine learning pueden integrar datos de:

• Genómica (SNPs, score de riesgo poligénico)
• Transcriptómica (perfiles de expresión génica en sangre o tejido)
• Proteómica (niveles de miles de proteínas circulantes medidas por tecnologías como SomaLogic)
• Metabolómica (perfiles de metabolitos en sangre/orina)
• Microbioma (composición de bacterias intestinales)
• Datos clínicos tradicionales (laboratorio, imagen, demografía)

Esta integración puede generar modelos predictivos multiparamétricos que superan en precisión a biomarcadores individuales. Por ejemplo, plataformas como OWLiver combinan datos clínicos, imagenología e histología (cuando disponible) usando IA para predecir progresión de enfermedad y respuesta a tratamiento.

4. Desarrollo de biosensores point-of-care inteligentes: Dispositivos portátiles que combinen análisis rápido de múltiples biomarcadores con interpretación por IA para proporcionar evaluación instantánea de riesgo de fibrosis avanzada en atención primaria o comunidad.

Un desafío importante de IA en medicina es la interpretabilidad: entender por qué un algoritmo hace cierta predicción. Avances en “IA explicable” (explainable AI, XAI) están abordando esto, permitiendo que clínicos comprendan los factores que impulsan predicciones algorítmicas y mantengan confianza en las recomendaciones.

Terapias dirigidas emergentes: más allá de fármacos pequeños

1. Terapias basadas en oligonucleótidos:

• siRNA (ARN de interferencia pequeño): Puede silenciar específicamente genes problema. Por ejemplo, siRNA dirigido a PNPLA3 para silenciar la variante I148M está en desarrollo preclínico.
• Antisense oligonucleotides (ASO): Similar a siRNA, bloquean expresión de ARN mensajero de genes específicos.
• Edición genética (CRISPR): Aunque técnicamente desafiante en hígado de adultos, terapias de edición genética que corrijan o silencien variantes de riesgo son una posibilidad futura.

2. Terapias basadas en células:

• Células madre mesenquimales (MSC): Tienen propiedades antiinflamatorias y anti fibróticas. Ensayos pequeños han mostrado seguridad y señales de eficacia en cirrosis.
• Células T reguladoras modificadas: Para modular respuesta inmune hepática.

3. Terapias dirigidas al microbioma:

• Probióticos de nueva generación: Cepas bacterianas seleccionadas que producen metabolitos beneficiosos (ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares secundarios específicos).
• Trasplante de microbiota fecal (FMT): Estudios piloto en MASLD, aunque eficacia aún no establecida.
• Bacteriófagos: Virus que selectivamente eliminan bacterias patogénicas mientras preservan especies beneficiosas.
• Postbióticos: Metabolitos o componentes bacterianos purificados que ejercen efectos beneficiosos (ej. butírico, propiónico).

4. Exosomas y vesículas extracelulares: Nanopartículas derivadas de células que pueden llevar carga terapéutica (ARN, proteínas, lípidos) directamente a hepatocitos o células estrelladas hepáticas.

Terapias combinadas y protocolos adaptativos

El futuro tratamiento de MASH probablemente se asemejará a protocolos oncológicos modernos:

Terapia de inducción → Mantenimiento → Adaptación según respuesta

Por ejemplo:

1. Fase de inducción (6-12 meses): GLP-1RA (pérdida de peso) + agonista THR-β (metabolismo hepático) + agonista PPAR (sensibilidad a insulina)
2. Evaluación de respuesta: MRI-PDFF, elastografía, biomarcadores
3. Respuesta completa (resolución MASH): Transición a mantenimiento con monoterapia (ej. GLP-1RA para mantener peso) + estilo de vida
4. Respuesta parcial: Continuar combinación o añadir tercer/cuarto agente (ej. agente anti fibrótico)
5. No respuesta: Cambiar a combinación diferente, considerar cirugía bariátrica

Esta aproximación adaptativa requiere biomarcadores no invasivos robustos que puedan monitorear respuesta frecuentemente sin biopsias repetidas.

Point-of-care y democratización del diagnóstico

Para regiones de bajos y medianos ingresos donde la carga de MASLD está creciendo rápidamente pero acceso a elastografía, MRI y biomarcadores avanzados es limitado, el point-of-care testing (POCT) es crítico.

Innovaciones en desarrollo:

• Dispositivos de ultrasonido portátil con elastografía del tamaño de smartphone (~$2,000-5,000 USD vs. $50,000+ para FibroScan tradicional)
• Análisis de sangre capilar multiplexado usando tecnología de microfluídica que mide múltiples biomarcadores de fibrosis con una gota de sangre en <15 minutos
• Biosensores no invasivos: Dispositivos “wearable” que monitorean metabolitos en sudor, saliva o aire exhalado que se correlacionan con estado metabólico hepático (aún muy experimentales)
• Algoritmos de IA que operan con datos clínicos mínimos: Modelos entrenados para predecir fibrosis avanzada usando solo edad, IMC, glucosa, transaminasas y conteo de plaquetas (todos disponibles en laboratorios básicos), potencialmente ejecutables en smartphones de trabajadores de salud comunitarios

La visión es que un trabajador de salud en un pueblo remoto pueda:

1. Tomar presión arterial, medir circunferencia de cintura, obtener gota de sangre de dedo
2. Dispositivo portátil analiza biomarcadores en 10 minutos
3. App con IA integra resultados y estratifica riesgo
4. Personas de alto riesgo son referidas a centros con elastografía o recursos diagnósticos más avanzados

Este modelo de tamizaje escalonado puede hacer el diagnóstico de MASLD accesible a miles de millones de personas que actualmente no tienen acceso.

Prevención primaria: más allá de tratar enfermedad establecida

Finalmente, con mejor comprensión de factores de riesgo y mecanismos, el énfasis está moviéndose hacia prevención primaria – evitar que MASLD se desarrolle en primer lugar.

Estrategias poblacionales:

• Políticas de salud pública: Impuestos a bebidas azucaradas, regulación de publicidad de alimentos ultra procesados, diseño urbano que promueva actividad física
• Educación nutricional temprana: Desde escuela primaria
• Tamizaje oportunista: Evaluación de factores de riesgo metabólico (glucosa, lípidos, presión arterial) en adultos jóvenes (20-30 años) antes de que enfermedad se establezca
• Intervenciones en embarazo y niñez temprana: Evidencia creciente de que obesidad materna, diabetes gestacional y programación metabólica fetal influyen en riesgo de MASLD en descendencia; intervenciones prenatales podrían tener efectos trans-generacionales

Para individuos de alto riesgo genético (ej. PNPLA3 I148M homocigotos):

• Consejería genética y estilo de vida desde adolescencia/adultez temprana
• Vigilancia metabólica más estrecha
• Posiblemente terapias preventivas (ej. metformina en prediabetes, GLP-1RA en obesidad emergente) antes de que MASLD se desarrolle

---

CONCLUSIÓN

MASLD, anteriormente conocida como NAFLD, ha emergido como la enfermedad hepática crónica más prevalente del siglo XXI, afectando a más de un tercio de la población adulta mundial. Este cambio de nomenclatura no es superficial: refleja una comprensión profundizada de que esta condición no es meramente acumulación pasiva de grasa en el hígado, sino una enfermedad metabólica sistémica compleja con ramificaciones que se extienden mucho más allá del órgano hepático.

Puntos clave que debemos recordar

1. MASLD es un espectro progresivo: Desde esteatosis simple benigna hasta esteatohepatitis inflamatoria (MASH), fibrosis progresiva, cirrosis y carcinoma hepatocelular. El grado de fibrosis es el determinante pronóstico más importante.

2. La fisiopatología es multifactorial: El modelo de “hit múltiple” integra resistencia a insulina, lipotoxicidad, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, inflamación, factores genéticos y alteraciones del eje intestino-hígado. No existe una causa única, sino una convergencia de alteraciones metabólicas que se auto-perpetúan.

3. MASLD no es solo una enfermedad hepática: Es un marcador y contribuyente de enfermedad cardiovascular (la principal causa de muerte en MASLD), enfermedad renal crónica, enfermedades respiratorias y cánceres extrahepáticos. Debe manejarse como parte de un síndrome cardiometabólico integral.

4. El diagnóstico está evolucionando hacia lo no invasivo: Aunque la biopsia hepática permanece como estándar de oro, algoritmos que combinan biomarcadores sanguíneos (FIB-4, ELF, NIS4) con elastografía (FibroScan, MRE) pueden identificar fibrosis avanzada con precisión >90%, reservando biopsias para casos seleccionados.

5. El tratamiento está transformándose: Las modificaciones de estilo de vida (pérdida de peso ≥10%, dieta mediterránea, ejercicio regular) siguen siendo la piedra angular y la intervención más efectiva. La aprobación de resmetirom en 2024 marca el inicio de la era farmacológica de MASH, con múltiples agentes prometedores en desarrollo (GLP-1RA, agonistas PPAR, análogos FGF21). El futuro está en terapias combinadas personalizadas.

6. La medicina de precisión es el horizonte: Integración de genética, multi-ómicas, inteligencia artificial y point-of-care testing permitirá diagnóstico temprano, estratificación precisa de riesgo y tratamiento personalizado.

La importancia del diagnóstico temprano

MASLD es insidiosa: puede progresar silenciosamente durante décadas antes de manifestarse con síntomas. Cuando aparecen complicaciones hepáticas (cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular), frecuentemente es demasiado tarde para revertir el daño. Sin embargo, cuando se detecta tempranamente – en la etapa de esteatosis simple o MASH sin fibrosis avanzada – la enfermedad es potencialmente reversible.

Estudios han documentado que pérdida de peso sustancial (>10%) puede:

• Resolver MASH en 90% de personas
• Regresar fibrosis incluso en estadios F2-F3
• Normalizar transaminasas y biomarcadores inflamatorios
• Reducir dramáticamente el riesgo cardiovascular

Por ello, la identificación proactiva de personas en riesgo (aquellos con obesidad, diabetes, síndrome metabólico) y su evaluación con biomarcadores simples (FIB-4) y/o elastografía puede prevenir progresión a estadios avanzados irreversibles.

En el contexto de México y Latinoamérica, donde las tasas de obesidad y diabetes están aumentando rápidamente, y donde la prevalencia de MASLD probablemente supera el 40-50% en adultos con sobrepeso, este llamado al tamizaje y diagnóstico temprano es particularmente urgente.

Un mensaje de esperanza

Aunque MASLD representa un desafío de salud pública masivo, la narrativa no es de desesperanza. Al contrario, estamos en un momento de optimismo científico sin precedentes:

• Entendemos los mecanismos fisiopatológicos con detalle molecular
• Tenemos herramientas diagnósticas no invasivas efectivas
• Poseemos intervenciones (estilo de vida, cirugía bariátrica, farmacoterapias emergentes) que pueden detener y revertir la enfermedad
• La investigación está avanzando rápidamente con decenas de agentes terapéuticos en desarrollo clínico

Para personas que viven con MASLD, el mensaje es claro: el diagnóstico no es una sentencia. Con cambios de estilo de vida sostenidos, manejo agresivo de factores de riesgo cardiometabólico, y acceso creciente a terapias farmacológicas, la progresión puede detenerse y la enfermedad puede revertirse.

Para el sistema de salud y tomadores de decisiones, el llamado es a:

• Implementar programas de tamizaje en poblaciones de riesgo
• Hacer accesibles herramientas diagnósticas no invasivas (elastografía, biomarcadores)
• Promover políticas de salud pública que aborden obesidad y síndrome metabólico desde sus raíces (ambiente alimentario, actividad física, educación)
• Invertir en investigación y desarrollo de terapias que sean accesibles no solo en países de altos ingresos sino globalmente

Reflexión final

MASLD es, en muchos sentidos, una enfermedad de la modernidad – producto de abundancia alimentaria, dietas occidentalizadas ricas en carbohidratos refinados y grasas saturadas, sedentarismo y estrés crónico. Pero también representa una oportunidad: al abordar MASLD de manera integral, simultáneamente abordamos obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y múltiples otras condiciones metabólicas que definen la epidemiología del siglo XXI.

El hígado graso es la “punta del iceberg” de un desafío metabólico más amplio que enfrenta la humanidad conforme se urbaniza, industrializa su alimentación y abandona patrones tradicionales de movimiento y nutrición. Revertir esta tendencia requiere no solo ciencia y medicina avanzadas, sino también cambios fundamentales en cómo estructuramos nuestras sociedades, ciudades, sistemas alimentarios y valores.

Cada persona que logra perder peso, adoptar un patrón dietético más saludable, incorporar actividad física regular y controlar sus factores de riesgo metabólico no solo mejora su propio hígado, sino que contribuye a revertir una epidemia global. Y cada avance científico – ya sea un nuevo biomarcador, una terapia innovadora, o una política pública efectiva – nos acerca al día en que MASLD, como la tuberculosis o la poliomielitis antes, pueda considerarse una enfermedad del pasado.

Hasta ese día, armados con conocimiento, herramientas diagnósticas y terapéuticas cada vez más sofisticadas, y una comprensión profunda de que el hígado graso es tanto prevenible como reversible, podemos enfrentar esta epidemia silenciosa con esperanza, determinación y la confianza de que la ciencia y la acción individual y colectiva pueden transformar el curso de millones de vidas.

---

VIDEO

Si prefieres video, visítanos en TikTok y YouTube e Instagram

---

Referencias

1. Targher, G., Byrne, C. D., & Tilg, H. (2025). Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease. *New England Journal of Medicine*, *393*(8), 683-698. https://doi.org/10.1056/NEJMra2403834

2. Liu, B., Zhang, X., Wang, Y., Li, M., Zhang, Y., Wang, A., Tian, X., Meng, X., Wang, Y., Chen, P., & Zhang, Y. (2025). Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease is associated with an increased risk of multiple respiratory system diseases. *Scientific Reports*, *15*, Article 15937. https://doi.org/10.1038/s41598-024-84324-3

3. Scoditti, E., Massaro, M., Montinari, M. R., & Carluccio, M. A. (2024). Hepatic glucose metabolism in the steatotic liver. *Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology*, *21*(5), 319-334. https://doi.org/10.1038/s41575-024-00923-4

4. Tantu, M. T., Wang, R., Wang, Z., & Zhu, Y. (2025). Pathophysiology, noninvasive diagnostics and emerging personalized treatments for metabolic-associated steatotic liver diseases. *npj Gut and Liver*, *2*, Article 18. https://doi.org/10.1038/s44355-024-00028-9

---

Aviso Legal

La información contenida en este artículo tiene fines **exclusivamente educativos e informativos**. Este contenido está diseñado para aumentar la comprensión pública sobre MASLD/MASH (enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica) basándose en investigaciones científicas publicadas en revistas médicas revisadas por pares.

⚠️  No Constituye Consejo Médico

**Este artículo NO reemplaza la consulta médica profesional.** La información aquí presentada:

– ❌ **NO** debe utilizarse para autodiagnóstico
– ❌ **NO** debe usarse para determinar tratamientos
– ❌ **NO** reemplaza la evaluación de un profesional de la salud
– ❌ **NO** constituye una relación médico-paciente

Consulta a tu Médico

Si presentas alguno de los siguientes factores de riesgo o síntomas:
– Diabetes tipo 2
– Obesidad o sobrepeso
– Síndrome metabólico
– Elevación de enzimas hepáticas (ALT/AST)
– Cualquier preocupación sobre tu salud hepática

**DEBES consultar con un profesional de la salud certificado** (médico general, internista, hepatólogo o endocrinólogo) para:
– Evaluación clínica completa
– Pruebas diagnósticas apropiadas
– Interpretación de resultados de laboratorio
– Plan de tratamiento individualizado
– Seguimiento médico continuo

⚠️ Precisión de la Información

Aunque este contenido se basa en literatura científica actual y revisada por pares (2024-2025), la ciencia médica evoluciona constantemente. Las recomendaciones clínicas pueden cambiar a medida que surgen nuevos estudios. Siempre consulta las guías clínicas más actualizadas y a tu equipo médico.

⚠️ Tratamientos Farmacológicos

Las menciones de medicamentos (resmetirom, semaglutide, tirzepatide, etc.) son con fines informativos. Cualquier tratamiento farmacológico debe ser:
– ✅ Prescrito por un médico certificado
– ✅ Adaptado a tu situación individual
– ✅ Monitoreado regularmente
– ✅ Ajustado según respuesta y efectos secundarios

**Nunca inicies, modifiques o suspendas medicamentos sin supervisión médica.**

⚠️ Modificaciones de Estilo de Vida

Aunque las modificaciones de dieta y ejercicio son generalmente seguras, ciertas condiciones médicas pueden requerir adaptaciones específicas. Consulta con profesionales apropiados:
– **Nutriólogo/Dietista certificado** para planes alimenticios personalizados
– **Médico del deporte/Fisiólogo** para programas de ejercicio seguros
– **Tu médico tratante** antes de cambios significativos si tienes condiciones preexistentes

⚠️ Limitación de Responsabilidad

El autor y PorMeraCuriosidad.com:
– NO asumen responsabilidad por acciones tomadas basándose únicamente en esta información
– NO garantizan resultados específicos
– NO ofrecen consultas médicas individuales
– Recomiendan siempre la consulta médica profesional

Derechos de Autor

Este contenido está protegido por derechos de autor © 2025 PorMeraCuriosidad.com. Se permite compartir con atribución apropiada. No se permite reproducción comercial sin autorización explícita.